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Tesi etd-03212019-135621


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
BOJNI, ENSUIDA
URN
etd-03212019-135621
Title
Effetti benefici di un nuovo antagonista per il recettore P2X4 in un modello di colite sperimentale
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Dott. Antonioli, Luca
correlatore Dott.ssa Testai, Lara
Parole chiave
  • sistema purinergico
  • P2X4
  • IBD
  • DNBS
  • colite
  • ATP
Data inizio appello
10/04/2019;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
10/04/2022
Riassunto analitico
Le malattie infiammatorie croniche intestinali, indicate con il termine inglese IBD “Inflammatory Bowel disease” sono patologie in continuo aumento nel mondo, che alterano notevolmente la qualità della vita a causa della loro natura protratta. Tali patologie si caratterizzano per un’infiammazione cronica recidivante a carico del tratto gastrointestinale e comprendono principalmente il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Nonostante le due patologie presentino sintomi simili quali diarrea, dolore addominale e perdita di peso, differiscono per la diversa distribuzione nel tratto gastrointestinale.
Il morbo di Crohn è caratterizzato da un’infiammazione transmurale che può interessare l’intero tratto gastrointestinale anche se la sede maggiormente colpita è l’ileo terminale. La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria cronica che interessa mucosa e sottomucosa, colpisce principalmente il retto, può tuttavia estendersi in modo continuo fino al cieco. Nonostante la natura fisiopatologica delle IBD rimanga ancora poco caratterizzata, prove convincenti suggeriscono una natura multifattoriale della malattia, dovuta ad una complessa interazione tra fattori genetici, ambientali, microbiotici ed immunologici. Il contributo maggiore nell’insorgenza delle IBD è dato dal sistema immunitario con il coinvolgimento delle popolazioni Th1 e Th17 predominanti nel morbo di Crohn, Th2 nella colite ulcerosa.
Pazienti affetti da IBD si caratterizzano per un’alterata integrità della barriera epiteliale, con perdita delle funzioni delle tight junction, che porta ad una aumentata permeabilità ed un’eccessiva infiltrazione di cellule immunitarie con rilascio di citochine pro-infiammatorie quali interleuchina 1β (IL-1β) e il TNF che amplificano il danno e l’infiammazione.
Nel corso degli anni è stato osservato il ruolo sempre più importante dell’ATP nella modulazione delle risposte immuno/infiammatorie. Infatti, l’ATP ad alte concentrazioni, esercita effetti pro-infiammatori, dovuti all’interazione con i propri recettori purinergici ampiamente espressi sulle cellule immunitarie. Tra questi, negli ultimi anni, è emerso il ruolo importante del recettore P2X4, in grado di modulare il rilascio di diverse citochine pro-infiammatorie tra cui l’IL-1β e IL-18.
Sulla base di queste premesse, lo scopo della presente tesi è stato la valutazione del possibile effetto di un antagonista selettivo sul recettore P2X4, usando modelli di infiammazione intestinale nei quali i trattamenti farmacologici sono stati effettuati prima dell’induzione della colite.

Lo studio è stato condotto su ratti adulti Sprague-Dawley in cui è stata indotta una colite sperimentale mediante la somministrazione di acido 2,4-dinitrobenzensolfonico (DNBS). Gli animali sono stati trattati per via orale con i farmaci in esame [NC-2600 (antagonista per il recettore P2X4) e desametasone] per poi essere sacrificati a 7 giorni dal trattamento con DNBS in cui è stata valutata l’entità dell’infiammazione intestinale sia macroscopicamente che microscopicamente. Sono stati poi valutati i livelli tissutali di citochine pro-infiammatorie (quali interleuchina 1β e TNF) e l’espressione delle proteine tight junction.

I risultati ottenuti dimostrano che il blocco farmacologico del recettore P2X4 è in grado di migliorare il decorso della colite sperimentale, indicando quindi una sua possibile modulazione farmacologica quale nuova strategia terapeutica per contrastare il processo flogistico intestinale.
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