• Leptina
• Fluoxetina
• Brownizzazione
• arricchimento ambientale
• plasticità sinaptica
• tessuto adiposo

INTRODUZIONE: L’argomento della mia tesi si inserisce nel vasto panorama di studi inerenti i meccanismi che regolano il comportamento alimentare e l’omeostasi energetica. Una molecola chiave nella regolazione dell’omeostasi energetica è l’ormone leptina, prodotta dal tessuto adiposo bianco (TA), che informa l’ipotalamo circa lo stato delle riserve energetiche dell’organismo, inibisce l’appetito e promuove la spesa energetica grazie all’attivazione del suo recettore (ObRB), localizzato a livello del nucleo arcuato.
I soggetti obesi hanno alti livelli di leptina plasmatica, ma non sono capaci di rispondere in maniera adeguata, manifestando uno stato di resistenza alla leptina. La capacità di modulare la sensibilità alla leptina rappresenta, quindi, uno dei principali obbiettivi per il trattamento e la prevenzione dell’obesità.
Studi condotti dal gruppo di ricerca in cui mi sono inserita hanno dimostrato che l’allevamento in un ambiente arricchito (AA) ha un effetto positivo sulla sensibilità leptinica. L’AA ha inoltre numerosi effetti sulla plasticità sinaptica; infatti è in grado di far aumentare l’espressione ipotalamica della neurotrofina BDNF (brain derived neurotrophic factor) e di incrementare l’attivazione delle vie anoresizzanti attraverso la modulazione del tono eccitatorio e inibitorio sul nucleo arcuato dell’ipotalamo.
Studi condotti da Cao e colleghi hanno dimostrato che l’AA può avere effetti anche sulla periferia del corpo, provocando cambiamenti nella composizione e nell’espressione genica del TA, rendendolo più termogenicamente e metabolicamente attivo, e quindi più simile al tessuto adiposo bruno (TAB).
Un altro fattore capace di agire sulla plasticità sinaptica corticale, come evidenziato da studi condotti sui sistemi sensoriali, è il farmaco fluoxetina (FLX), un inibitore della ricaptazione della serotonina (SSRI) ampiamente usato per il trattamento della depressione. Tuttavia gli effetti di questo farmaco sui sistemi sottocorticali e sugli organi periferici non sono stati ancora del tutto chiariti.
Lo scopo del presente studio è quello di determinare se il trattamento farmacologico con FLX sia in grado di modulare la plasticità sinaptica ipotalamica esercitando, quindi, effetti simili a quelli dell’AA sia a livello del sistema nervoso centrale che a livello dei sistemi periferici. Mi sono in particolare occupata degli effetti periferici che la somministrazione cronica di FLX ha sul metabolismo e sul TA.
METODI: Topi giovani (età di 25 giorni post-natali) e topi adulti (età di 50 giorni post-natali) sono stati trattati con FLX, aggiungendo quest’ultima nell’acqua da bere, per 4 settimane. Durante il periodo del trattamento sono stati monitorati peso corporeo, introito di cibo, tolleranza al glucosio e all’insulina. Successivamente abbiamo analizzato l’espressione genica, tramite RealTime-PCR e per quanto riguarda l’analisi istologica del TA, abbiamo ricostruito intere sezioni di TA sottocutaneo e abbiamo misurato la percentuale di cellule adipose brune intersperse nell’intero deposito.
RISULTATI: Topi giovani trattati con FLX, mostrano una significativa riduzione del peso corporeo e dell’introito di cibo rispetto al loro gruppo di controllo; i topi adulti trattati con FLX mostrano invece una diminuzione nel peso corporeo ma invariato introito di cibo; il bilancio energetico negativo degli adulti trattati può essere dovuto ad un incremento della spesa energetica, aspetto che rimane da valutare. Il peso dei depositi adiposi risulta invariato per entrambe i gruppi sperimentali con una tendenza verso l’aumento. Il peso del TAB e del fegato non cambiano. Dato che il minor peso guadagnato dai topi FLX non si riflette in un minore accumulo di tessuto adiposo, ne’ in un minor peso del fegato, si può ipotizzare che vi possa essere una deplezione a livello di massa magra. Per quanto riguarda i parametri metabolici, i risultati evidenziano un aumento significativo di leptina plasmatica nei topi giovani trattatati con FLX rispetto ai controlli, ed una tendenza verso l’aumento nel gruppo sperimentale degli adulti. Questo dato ben correla sia con la tendenza all’aumento del peso dei depositi adiposi, sia con la diminuzione dell’introito di cibo dei giovani, visto l’effetto anoressizzante di questo ormone prodotto dal TA. In entrambi i gruppi sperimentali, gli animali trattati mostrano una peggiorata tolleranza al glucosio. Infatti l’analisi dell’area sotto la curva da carico di Glucosio (AUC) è statisticamente maggiore. I giovani presentano anche una peggiorata sensibilità insulinica. Questa situazione può essere dovuta o ad una minore produzione di insulina a livello delle cellule beta del pancreas, oppure ad una minor sensibilità all’insulina delle cellule bersaglio. Questo dato è ancora oggetto di studio. A livello ipotalamico, i topi trattati con FLX, sia giovani che adulti, mostrano un aumento dell’espressione di BDNF, effetto importante, data la stretta relazione ipotizzata da Cao e colleghi tra la “brownizzazione” e il segnale del BDNF.
L’analisi dell’espressione genica dei diversi depositi adiposi bianchi (epididimale, perirenale e sottocutaneo) di topi adulti ha rivelato che sia per i geni marker del TA che per i geni del turn-over lipidico c’è una generale tendenza verso l’aumento. Abbiamo evidenziato inoltre la stessa tendenza anche per i geni marker del fenomeno della “brownizzazione”. L’analisi istologica ha confermato una maggior presenza di cellule adipose brune intersperse nel TA sottocutaneo di topi adulti trattati con FLX. Anche questo dato è in linea con l’ipotesi suggerita da Cao secondo la quale BDNF è in grado di mediare questo tipo di trasformazione attraverso il sistema nervoso simpatico.
In conclusione, nonostante il trattamento con FLX provochi un peggioramento del metabolismo del glucosio, la facilità di utilizzo e di reperibilità di questo farmaco, unita agli effetti sulla diminuzione del peso corporeo e sul maggiore dinamismo metabolico e termogenico del TA, aprono la strada a ulteriori studi circa il suo utilizzo per la cura/prevenzione di una patologia multifattoriale quale l’obesità.