ETD system

Electronic theses and dissertations repository

 

Tesi etd-03192014-081005


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
RECCHIA, ARDUINO
URN
etd-03192014-081005
Title
RUOLO DEI POLIMORFISMI DI eNOS NELLA TOSSICITa ED EFFICACIA DEL TRATTAMENTO CON BEVACIZUMAB IN PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof. Danesi, Romano
correlatore Prof. Calderone, Vincenzo
Parole chiave
  • Bevacizumab
  • carcinoma mammario
  • eNOS
Data inizio appello
09/04/2014;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Il tumore della mammella rappresenta la neoplasia più frequentemente diagnosticata e la<br>maggiore causa di morte del sesso femminile a livello mondiale. Nel panorama della<br>patologie oncologiche, il carcinoma della mammella viene considerato generalmente fra<br>le neoplasie a prognosi favorevole. Nonostante ciò, il 5%-10% delle pazienti si presenta<br>alla diagnosi ad uno stadio avanzato; in particolare il 10%-15% dei casi evolverà verso<br>un quadro di disseminazione metastatica entro due anni, con una sopravvivenza mediana<br>a cinque anni del 21%. Il trattamento del carcinoma della mammella metastatico si avvale<br>di molteplici strategie terapeutiche rispetto al passato in quanto, fino a poco tempo fa, la<br>malattia avanzata veniva considerata incurabile nella maggior parte dei casi e la scelta del<br>clinico aveva, come obbiettivo principale, la palliazione sintomatologica ed il<br>contenimento della crescita neoplastica. Nonostante la chemioterapia rappresenti la pietra<br>miliare nel trattamento di tale patologia, la loro elevata tossicità ed il frequente sviluppo<br>di resistenza limita spesso l’utilizzo degli antiblastici. Con la crescente comprensione alla<br>base della biologia delle patologie oncologiche, soprattutto in merito al processo di<br>neoangiogenesi tumorale, nonché l’avvento di sofisticate tecniche genomiche e<br>proteonomiche, si è resa possibile l’identificazione di nuove terapie. In particolare, i<br>farmaci inibenti il Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), come Bevacizumab,<br>assumono un ruolo chiave fra le opzioni terapeutiche, in associazione a taxani, come<br>trattamento di prima linea nel setting metastatico del tumore della mammella. Questo<br>trattamento, denominato targeted teraphy, presenta una minore incidenza di eventi avversi<br>rispetto ai regimi chemioterapici tradizionale; tuttavia, l’ipertensione arteriosa è il più<br>comune effetto collaterale osservato nei pazienti che ricevono una terapia bevacizumab.<br>Le ragioni di tale meccanismo risiedono nel ruolo fondamentale svolto da VEGF<br>nell’angiogenesi tumorale, dove il letto vascolare neoformato è strutturalmente e<br>funzionalmente anomalo, caratterizzato da irregolarità perfusionale ed elevati livelli di<br>pressione interstiziale. VEGF può indurre la produzione di ossido nitrico (NO) agendo su<br>eNOS (endothelial nitric oxide synthase, NOS3) grazie ad un processo di up-regolation;<br>da qui si evince il ruolo fisiologicamente essenziale di quest’ultima sull’omeostasi della<br>pressione sanguigna e sull’integrità vascolare per mezzo del rilascio costitutivo di NO a<br>livello delle cellule endoteliali. La sovrapproduzione di ossido nitrico risultante sembra<br>essere associata ad alterazione della barriera endoteliale ed alla formazione di edema,<br><br> <br><br>inficiando dunque la capacità dell’agente antiangiogenetico di agire all’interno della<br>formazione neoplastica. Recenti lavori hanno associato alcune varianti funzionali del<br>gene eNOS, come i polimorfismi -786C&gt;T ed 894G&gt;T, ad una ridotta produzione di NO<br>con conseguente aumentata incidenza di alterazioni dei valori pressori a livello ematico.<br>Attualmente non è possibile disporre di biomarcatori predittivi di efficacia e tossicità<br>validati per quanto riguarda bevacizumab. Questo studio retrospettivo, il primo nel<br>tumore della mammella in cui in cui sono stati studiati i polimorfismi di eNOS -786C&gt;T<br>e 894G&gt;T, come potenzialmente in grado di predire la risposta al trattamento con<br>bevacizumab in termini di efficacia e tossicità, in particolare l’incidenza di ipertensione,<br>nel tumore della mammella metastatico trattato con tale farmaco. In totale sono state<br>arruolate 65 pazienti presso la U.O.di Oncologia Medica di Pisa. Le caratteristiche delle<br>pazienti, tutte di sesso femminile ed HER2 negative, sono le seguenti: età mediana di 59<br>anni ( range 29-73), performance status (ECOG PS) 0-1=61/4,recettori ormonali<br>positivi/negativi=56/7, precedente chemioterapia adiuvante con taxani=12/65,pazienti<br>sottoposte ad ormonoterapia adiuvante (40/65), età mediana diagnosi fase metastatica 43<br>anni (range 34-74),intervallo libero da malattia (DFI) mediano 39mesi (range 0 – 22<br>anni), DFI &lt; /&gt;12 mesi =17/48 12 mesi, numero mediano di sedi metastatiche&lt;/&gt;3=26/39,<br>con mediana= 3 (range 1-7), malattia viscerale/scheletro=52/3. Per quanto concerne il<br>trattamento: pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia di prima linea con paclitaxel<br>in associazione a bevacizumab per una durata mediana di circa 6 mesi (range 2-24+), in<br>seguito bevacizumab di mantenimento(48/65) per una durata mediana di circa 8 mesi<br>(range 1-29+),pazienti che hanno eseguito una seconda linea di trattamento(30/65).In<br>generale la mediana delle linee di trattamento utilizzate nelle pazienti analizzate risulta<br>corrispondere a 2 (range 1-5). Il DNA germinale utilizzato è stato estratto da campioni di<br>sangue periferico e l’analisi dei polimorfismi è stata eseguita con la metodica della real<br>time PCR ed il sequenziamento automatico. Nell’ambito degli eventi avversi registrati,<br>quello riscontrato con maggiore frequenza, è stato rappresentato dallo sviluppo di<br>ipertensione arteriosa globalmente in 46 pazienti (71%), di grado 1-3 (secondo NTC-<br>CTCAE), rispettivamente 20% per il grado 1, 43% per il grado 2 ed 8% per il grado 3. Il<br>tasso di risposte oggettiva corrisponde al 59%; dopo follow-up mediano di 35 mesi (95%<br>CI 21-50), il 71 % delle pazienti (46/65) risulta progredito mentre sono stati registrati 31<br>decessi (48 %). Globalmente la PFS mediana risulta essere di 14 mesi (95% CI 10-17),<br>mentre la sopravvivenza globale medina è di 39 mesi (95% CI 28-48). Le pazienti che<br><br> <br><br> <br>hanno proseguito bevacizumab di mantenimento ammontano al 74% (48/65), la PFS<br>mediana di questo gruppo corrisponde a 14 mesi (95% CI 13-16) rispetto ai 3 mesi (95%<br>CI 3-16; p&lt;0.001 log-Rank). Nei pazienti che hanno proseguito terapia di mantenimento<br>con l’anticorpo monoclonale è stata evidenziata anche una migliore OS mediana di 42<br>mesi ( 95% CI 36-48) rispetto ai pazienti non sottoposti a tale trattamento per i quali è<br>stata registrata una OS mediana di 15 mesi (95% CI 12-18). Dai risultati ottenuti è stato<br>osservato che il genotipo -786TT, in comparazione con gli altri, è associato ad un<br>beneficio in termini di PFS mediana (9 mesi dei genotipi CC/CT vs 12 mesi del genotipo<br>TT; p=0.0066; log-rank test). Anche i genotipi -894GT e TT sono risultati associati ad<br>una più lunga PFS mediana rispetto al genotipo omozigote wild-type GG (10 mesi vs 7.5<br>mesi; p=0.0497; Log-rank test). Per quanto riguarda l’incidenza e la severità<br>dell’ipertensione, non sono state evidenziate associazioni significative. In conclusione,<br>questa analisi retrospettiva, nonostante i risultati non ancora definitivi, suggerisce che, la<br>casistica delle pazienti portatrici di mutazione allelica dei due polimorfismi esaminati,<br>non presenta, per quanto riguarda il profilo della tossicità, un rischio aumentato di<br>incidenza o severità ipertensiva ma, anzi, rispetto a quelle con genotipo wild-type, può<br>beneficiare di un migliore outcome clinico in termini di PFS.La natura retrospettiva e<br>l’assenza di un braccio di controllo, non permettono di trarre conclusioni definitive ed i<br>risultati sono comunque da intendersi come del tutto preliminari. Abbiamo infatti<br>intenzione di ampliare la casistica delle pazienti da esaminare e di aggiungere altri due<br>polimorfismi oltre a quelli già in studio. Se i risultati ottenuti fossero in seguito confermati<br>in modo prospettico, consentirebbero di identificare in maniera più accurata possibile i<br>pazienti maggiormente responsivi ad un trattamento di prima linea con bevacizumab,<br>permettendo un utilizzo più razionale delle risorse ed un approccio terapeutico<br>personalizzato sul paziente.<br>
File