• Inflammasoma nlrp3
• derivati Indolici
• infiammazione

Il lavoro sperimentale oggetto di questa tesi di laurea è stato dedicato alla progettazione ed alla sintesi di nuovi derivati eterociclici a nucleo indolico, sviluppati come possibili agenti antiinfiammatori via inibizione dell’inflammasoma NLRP3.
Gli inflammasomi sono complessi multiproteici citosolici che hanno il compito di mediare le risposte immunitarie dell’ospite in seguito ad un’infezione microbica o ad un danno cellulare. L’assemblaggio e l’attivazione di questi complessi provoca il rilascio di citochine proinfiammatorie capaci di scatenare un’infiammazione sistemica, la quale a sua volta determinerà il coinvolgimento di una risposta immunitaria innata e adattativa.
Tra i diversi inflammasomi, quello identificato con la sigla NLRP3 è ad oggi l’inflammasoma maggiormente investigato e meglio caratterizzato. NLRP3 appartiene alla famiglia dei recettori dell’immunità innata o PRRs (Pattern Recognition Receptors) ed è attivato da numerosi agonisti strutturalmente diversi che lo rendono il più coinvolto clinicamente. Il suo assemblaggio avviene grazie a un segnale di priming (segnale 1) fornito, ad esempio, da componenti microbiche, che innesca l’inflammasoma, e uno di attivazione (segnale 2) costituito da un’ampia varietà di stimoli.
Sebbene l’inflammasoma NLRP3 sia essenziale per la difesa del nostro organismo, una sua attivazione aberrante e la conseguente produzione eccessiva o prolungata delle citochine proinfiammatorie è causa di numerose patologie acute e croniche, come ad esempio le criopirinopatie quali la sindrome di Muckle-Wells, o malattie infiammatorie come la gotta, pseudogotta e fibrosi polmonare, causata anche dal particolato fine aerodisperso. Inoltre, è ormai noto anche il coinvolgimento e la correlazione dell’inflammasoma NLRP3 con Sars-CoV-2, virus di interesse attuale e mondiale.
Il coinvolgimento dell’inflammasoma in una vasta gamma di patologie è motivo di grande interesse nel campo della ricerca e della progettazione di nuovi farmaci con target specifici, che agiscono inibendo le citochine proinfiammatorie o bloccando in vari punti l’assemblaggio dell’inflammasoma stesso. Tra questi troviamo farmaci biologici, molecole di origine naturale come terpenoidi, flavonoidi, stilbeni, farmaci ad azione diretta e indiretta e fans.
Analizzando le caratteristiche strutturali dei composti descritti ad oggi come efficaci inibitori di NLRP3, in particolare MCC950, CY-09 o INF58, abbiamo individuato i punti farmacoforici fondamentali responsabili dell’attività di questi derivati. Quindi, abbiamo identificato un nucleo eterociclico di base capace di riassumere, una volta sostituito in modo opportuno, gli elementi strutturali identificati come essenziali per l’attività inibitoria. Nello specifico, abbiamo identificato il nucleo indolico ossidato, il 2-ossindolo, come utile punto di partenza per l’ottenimento di nuovi inibitori, ipotizzando la sua funzionalizzazione nella posizione 5 del nucleo come indispensabile per ricreare i requisiti farmacoforici identificati in precedenza. Per la scelta del linker da utilizzare per connettere la porzione eterociclica principale con il sostituente addizionale nella posizione 5 abbiamo ipotizzato come utili alcuni frammenti caratterizzati da analogie di legame. Tra questi in particolare il gruppo amminico, il gruppo ureidico e il gruppo solfonammidico. Su quest’ultimo gruppo si è concentrato e sviluppato lo studio e la sintesi da me effettuata durante il periodo di tesi sperimentale.