• fenotipo
• genotipo
• naturale
• sindrome di Angelman (AS)
• storia

La sindrome di Angelman (AS) è una malattia neurologica di origine genetica, con prevalenza tra 1/10.000 e 1/20.000, le cui caratteristiche cliniche principali sono: ritardo dello sviluppo motorio, epilessia anche farmacoresistente, grave disabilità intellettiva con assenza di linguaggio, anomalie del sonno, dismorfismi facciali minori caratteristici ed altre caratteristiche cliniche associate (scoliosi, strabismo, reflusso gastro-esofageo, costipazione, scialorrea).
Le mutazioni genetiche che causano l’AS sono a carico del cromosoma 15q11.2-q13 e in particolare possono essere 4: la delezione, la disomia uniparentale (UPD), il deficit del centro dell’imprinting (IC) e la mutazione del gene UBE3A.
Lo studio presentato in questa tesi si inserisce all’interno di un più ampio progetto a livello nazionale i cui promotori sono il Centro Nazionale Malattie Rare dell’Istituto Superiore della Sanità e l’Organizzazione Sindrome di Angelman (OR.S.A.), un’organizzazione di volontariato ONLUS nata nel 1996 operante su tutto il territorio nazionale e composta prevalentemente dai familiari delle persone affette e Medici Neuropsichiatri e Genetisti e Laboratoristi in ambito Nazionale e Internazionale, esperti della sindrome e coinvolti in studio clinici e pre-clinici sulla AS.
Il progetto ha visto la creazione da parte del Centro Nazionale Malattie Rare, in linea con le raccomandazioni a livello europeo, di una piattaforma denominata “RegistRare” dedicata ai registri di patologie rare tra cui la AS.
Il Registro della AS nasce con lo scopo di: I) verificare l’incidenza della sindrome a livello nazionale ed di individuare le necessità dei pazienti per adeguare i servizi sanitari e assistenziali ai loro bisogni; II) definire la storia naturale della malattia nei diversi sottotipi genetici, identificando così gli aspetti clinici necessari per la selezione e l’eligibilità dei pazienti in vari studi futuri; III) valutare la possibilità di coorti di pazienti a cui proporre nuove strategie terapeutiche, anche di terapia genica, ormai prossime, per verificarne l’efficacia.
L’IRCCS Fondazione Stella Maris è uno dei Centri deputati alla raccolta e all’inserimento dati dei pazienti AS all’interno del Registro.
Lo studio attuale e il Registro Angelman nascono all'interno di uno scenario terapeutico per la AS quanto mai promettente, ovvero un trial clinico di applicazione di un nuovo farmaco prodotto dall'azienda Ionis destinato ai pazienti con questa sindrome in arrivo per la fine del 2020. Il farmaco è un oligonucleotide antisenso (ASO) che negli studi pre-clinici si è dimostrato efficace nell’indurre l’espressione dell’UBE3A paterno, ovvero il gene deficitario nell’AS. Nei neuroni dei modelli murini la soppressione mediata dagli ASO dell’UBE3A-ATS ha consentito una robusta espressione dell’UBE3A paterno; si ritiene che ION581, riducendo i livelli di UBE3A-ATS, possa ristabilire i livelli della proteina UBE3A nei neuroni dei pazienti con AS con benefici sulla sintomatologia clinica.
Lo studio descritto è di coorte osservazionale, multicentrico (IRCCS Eugenio Medea di Conegliano Veneto (TV), Oasi Maria Santissima di Troina (EN) e IRCCS Fondazione Stella Maris di Calambrone (PI)); tuttavia in questa tesi saranno discussi solo i dati dell’IRCCS Fondazione Stella Maris (FSM), in quanto il progetto è ancora ongoing (inizio ottobre 2019).
L’obiettivo primario del presente studio è quello di eseguire una raccolta dati dei pazienti con AS diagnosticati e afferenti all’IRCCS FSM al fine di descrivere e meglio definire le caratteristiche cliniche di questa popolazione di studio e verificarne l’outcome.
L’arruolamento dei pazienti e l’acquisizione e analisi dei dati riguardano i pazienti diagnosticati e seguiti in follow up presso l’UOC di Neurologia e Neuroriabilitazione dell’IRCCS FSM. Lo studio è stato condotto da ottobre 2019 a marzo 2020.
Sono stati inclusi nello studio 23 pazienti con sindrome di Angelman confermata geneticamente di età compresa tra 0 e 20 anni e afferiti all’IRCCS FSM almeno una volta o tuttora in carico presso lo stesso. 15 soggetti presentano un genotipo caratterizzato da delezione, 3 da disomia uniparentale paterna (UPD) e 5 con mutazione UBE3A (gruppi non-delezione). Tra i dati più significativi riscontrati:
l'età media alla diagnosi dell'intero campione è risultata essere pari a 28,9 mesi (SE 6,3; range 12 mesi-150 mesi) con una mediana di 18 mesi. È emersa una differenza statisticamente significativa (p<0,05) tra l'età di diagnosi dei pazienti con mutazione UBE3A e i restanti due gruppi con diverso genotipo;
l’età media di insorgenza delle crisi epilettiche è stata di 42,5 mesi (SE 8,0; range 9-144 mesi). Nel confronto tra i vari genotipi rispetto all'età di presentazione delle crisi epilettiche emergono differenze tra i pazienti con delezione e quelli del gruppo non-delezione: l'età media di insorgenza delle crisi nel gruppo con delezione è risultata essere significativamente inferiore (p<0,05) rispetto ai sottogruppi di pazienti con non delezione.
Inoltre, sulla base delle capacità espressive i pazienti dello studio sono stati suddivisi in due categorie: i) assenza totale di linguaggio e ii) capacità di produrre almeno un raddoppiamento sillabico con intenzionalità comunicativa. Il 70% dei pazienti non produce alcuna forma di linguaggio espressivo mentre il 30% è in grado di produrre almeno un raddoppiamento sillabico (Tabella 13). In questo caso le differenze tra i genotipi sono evidenti: il 93,3% dei pazienti con delezione ha un’assenza totale di linguaggio mentre soltanto il 25% dei pazienti con non-delezione presenta la mancanza di linguaggio verbale.
Il gruppo dei pazienti con delezione si è rivelato, dunque, quello con fenotipo più grave e con comparsa più precoce dei sintomi di malattia, in accordo con i dati della letteratura.
Altri dati discussi nel nostro campione riguardanti il deficit di suzione, le alterazioni del sonno, la scialorrea, la scoliosi, lo strabismo, il reflusso gastro-esofageo e la costipazione sono risultati meno dipendenti dal genotipo sottostante e ugualmente distribuiti nel campione di studio.
Lo studio presentato mostra dati clinici di storia naturale della AS già ampiamente descritti da studi simili e noti da tempo per cui una limitazione dello studio è quella di non avere una peculiare originalità, tuttavia, il presente lavoro mostra una buona validità clinico-descrittiva ed una completezza di informazioni raccolte per ogni singolo paziente in merito all'evoluzione della patologia. Anche la numerosità del campione (23 soggetti), raccolto in un singolo Centro, considerando che si tratta di una malattia rara, è da ritenersi rappresentativa e i risultati descritti rafforzano la validità di quanto già descritto in letteratura.
La raccolta dei dati provenienti dagli altri Centri responsabili del Progetto potrà permettere un futuro studio più solido di correlazione genotipo-fenotipo perché si potranno discutere i dati di un campione maggiore, dove saranno maggiormente rappresentate tutte le mutazioni genetiche.