• bevacizumab
• IL8
• polimorfismi VEGF
• tumore mammario
• VEGFR2

Nel corso degli ultimi decenni gli avanzamenti nel campo della diagnostica precoce e dei trattamenti medici hanno sensibilmente ridotto la mortalità per carcinoma mammario. Tuttavia una parte delle pazienti sviluppa una malattia metastatica e la sopravvivenza mediana in queste pazienti è di 24-48 mesi. In considerazione dell’eterogeneità clinico-biologica non esiste un trattamento standard per la malattia metastatica e la scelta del clinico deve conformarsi sul singolo caso e su un’attenta valutazione del rapporto tra beneficio e tossicità dei trattamenti. La chemioterapia è il trattamento di scelta nella malattia ormonoresistente, con impegno viscerale o andamento rapidamento evolutivo e ad oggi disponiamo di numerosi farmaci attivi in questo setting. L’associazione di bevacizumab, anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), mediatore chiave della neoangiogenesi tumorale, ad una chemioterapia di prima linea con taxani rappresenta una possibile opzione terapeutica nella malattia avanzata, sulla base dei risultati di studi clinic randomizzati. Tuttavia lo sviluppo di resistenza in una parte di pazienti, la disponibilità di numerosi farmaci attivi in questo setting e i costi del trattamento ne limitano talvolta l’impiego. L’identificazione di biomarcatori predittivi di efficacia in grado di selezionare i soggetti con minori o maggiori possibilità di beneficiare dell’inibizione di VEGF permetterebbe un’ottimizzazione del rapporto costo/efficacia dei trattamenti; ad oggi tuttavia non disponiamo di fattori predittivi di efficacia validati. Sulla base di lavori recenti è stato ipotizzato che specifici polimorfismi del gene VEGF e di altri geni coinvolti nell’angiogenesi possano condizionare l’efficacia del trattamento con bevacizumab. Nel nostro studio condotto grazie alla cooperazione di 8 U.O. di Oncologia Medica italiane è stato valutato retrospettivamente il significato predittivo/prognostico di alcuni polimorfismi germinali di VEGF, VEGFR2, IL-8, TSP-1, EPAS1 e HIF1α su una casistica di 111 pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate in prima linea con l’associazione di paclitaxel e bevacizumab, a partire dal DNA estratto da sangue periferico. Si tratta di una popolazione femminile con le seguenti caratteristiche: età mediana 59 anni (range 32-81), performance status (PS) 0/1=100/11, recettori ormonali positivi/negativi=92/19, intervallo libero da malattia (DFI)</>12 mesi=30/81, mediana di sedi metastatiche=2 (range 1-6), malattia viscerale = 81 /scheletro o tessuti molli = 81/39. Ad un follow up di 17.4 mesi la PFS e la sopravvivenza globale (OS) mediane sono risultate di 11.6 e 32.4 mesi. Nesuno dei polimorfismi analizzati individualmente ha mostrato una significativa associazione con la PFS. L’analisi di interazione genetica ha mostrato come l’interazione tra due geni, IL-8 e VEGFR-2, identifichi un profilo genetico (56 pazienti) associato significativamente con la PFS, con una PFS mediana di 14.0 mesi (IC 95% 11.7-16.3) rispetto alla PFS mediana di 10.9 mesi (IC 95% 9.4-12.4) dei restanti pazienti (46 pazienti) [p=0.033, log rank test] [HR 0.63, IC95% 0.4-0.99, p =0.046, Cox-model]. In conclusione non un singolo polimorfismo bensì l’interazione tra polimorfismi di più geni potrebbe condizionare l’outcome di pazienti con carcinoma mammario metastatico trattati con bevacizumab; data la complessità del processo angiogenetico e dei meccanismi di regolazione dell’espressione genica, è ragionevole ipotizzare che combinazioni di diversi geni e polimorfismi, piuttosto che singoli polimorfismi, possano influenzare il fenotipo angiogenetico e la sensibilità a farmaci anti-VEGF come bevacizumab.