• grasso viscerale
• insulino resistenza
• profilo amminoacidico
• steatosi epatica non alcolica

Lo studio del metabolismo ha assunto negli ultimi anni un’importanza sempre maggiore, in quanto le sue alterazioni sono un fattore di rischio per lo sviluppo di malattie cardiometaboliche sempre più in aumento nella popolazione industrializzata: obesità, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari.
Uno dei fattori di rischio per lo sviluppo di queste malattie è la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) che rappresenta, attualmente, la malattia epatica più comune nei paesi occidentali; è infatti presente nel 25-30% della popolazione generale, può progredire verso patologie più gravi come la steatoepatite non alcolica (NASH), che include infiammazione e degenerazione balloniforme, con o senza fibrosi, con alto rischio di cirrosi, carcinoma epatico, diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari.
La NAFLD è una malattia metabolica spesso associata ad insulino-resistenza (IR), obesità e/o diabete di tipo 2. Tuttavia, si può presentare anche in soggetti magri. Al momento non esistono terapie farmacologiche, gli unici interventi terapeutici mirano a modificare lo stile di vita e le abitudini alimentari, sia in termini di apporto calorico che in termini di scelta degli alimenti.
L’insulina è un ormone con diverse funzioni metaboliche: principalmente stimola l’uptake di glucosio nei tessuti periferici ed inibisce la produzione epatica di glucosio nel periodo postprandiale, stimolando invece la glicogenosintesi. Inoltre, diminuisce la lipolisi e stimola la sintesi di trigliceridi nel tessuto adiposo e nel fegato. Nel muscolo stimola la proteo-sintesi e blocca la proteolisi.
L’IR si manifesta a livello del tessuto muscolare (IR periferica), del tessuto adiposo (Adipo-IR) ed a livello del fegato (Hep-IR).
Oltre ad alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico, i soggetti con NAFLD presentano alterazioni del metabolismo proteico con riduzione della massa magra (sarcopenia) rispetto a soggetti di controllo. Recenti studi hanno dimostrato che una ridotta massa muscolare è associata al grado di severità della NAFLD e, in particolare, che la sarcopenia è più prevalente nei soggetti con steato-epatite (NASH) e fibrosi avanzata indipendentemente da obesità, infiammazione ed insulino resistenza.
Il primo obiettivo di questa tesi è stato quello di valutare se in soggetti con NAFLD, obesità e/o insulino resistenza e/o disfunzione epatica più grave (enzimi epatici alterati) si osserva un diverso profilo amminoacidico rispetto a soggetti sani di controllo e se vi è un’associazione con la diversa distribuzione della massa grassa, cioè ad un accumulo di grasso addominale viscerale piuttosto che sottocutaneo.
Ho analizzato le concentrazioni amminoacidiche di campioni di plasma a digiuno di 115 soggetti di cui 95 con NAFLD e 20 soggetti sani. Le analisi del profilo amminoacidico (alanina, glicina, valina, leucina, isoleucina, prolina, serina, treonina, fenilalanina, aspartato, glutammato, lisina, istidina e tirosina) sono state condotte tramite gas-cromatografia spettrometria di massa (GC-MS) su campioni di plasma di soggetti con NAFLD e di soggetti sani di controllo. Ho calcolato gli indici di insulino-resistenza: homeostasis model assessment of insulin resistance HOMA-IR=(glucosio*insulina)/22.5, che riflette la resistenza insulinica sia periferica che epatica, ed Adipo-IR =FFA*insulina, che rappresenta l’incapacità dell’insulina di sopprimere la lipolisi.
Ho quindi valutato come variava la composizione amminoacidica dei singoli amminoacidi e le variazioni di alcuni gruppi di amminoacidi: a catena ramificata BCAA (leucina, isoleucina e valina), aromatici AAA (tirosina e fenilalanina), glucogenici GNG (alanina, glutammato, AAA e BCAA) e come questi variavano in relazione alle caratteristiche antropometriche dei soggetti, agli indici di insulino resistenza e a seconda del grado di obesità. In un sottogruppo di soggetti è stato misurato il grasso addominale sottocutaneo e viscerale tramite risonanza magnetica.
In questo gruppo di 115 soggetti, quelli con la NAFLD avevano BMI e circonferenza vita maggiori rispetto ai controlli, livelli di enzimi epatici (disfunzione epatica) più elevati e risultavano essere più insulino resistenti, sia a livello di tessuto adiposo che a livello periferico. Dalle analisi in GCMS è emerso che i soggetti con accumulo di grasso epatico (NAFLD) hanno un aumento delle concentrazioni degli amminoacidi totali, ramificati e glucogenici quando comparati vs soggetti sani.
Quando i soggetti NAFLD sono stati suddivisi per classi di BMI, gli amminoacidi aromatici aumentavano in modo significativo ed indipendente dal BMI. L’IR a livello periferico correlava positivamente con l’aumento degli amminoacidi aromatici e ramificati.
Si è poi verificato, su un sottogruppo di soggetti NAFLD, se il profilo amminoacidico fosse associato ad un aumentato grasso addominale sottocutaneo e/o viscerale rispetto ai soggetti non NAFLD. È emerso che l’accumulo di grasso addominale (sottocutaneo e viscerale) è associato a IR e concentrazioni più elevate di aa aromatici.