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Tesi etd-03142012-160038


Thesis type
Tesi di specializzazione
Author
ROSSI, ALESSANDRA
URN
etd-03142012-160038
Title
Fisiopatologia del rimodellamento elettromeccanico cardiomiocitario nella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Struttura
MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
CARDIOLOGIA
Supervisors
relatore Prof. Balbarini, Alberto
Parole chiave
  • ranolazina
  • rimodellamento
  • ipertrofica
  • cardiomiopatia
Data inizio appello
02/04/2012;
Consultabilità
Completa
Riassunto analitico
La cardiomiopatia ipertrofica (HCM ) è la più frequente cardiopatia ad origine monogenica, con un a prevalenza di 1:500 . Nonostante la rilevanza epidemiologica, la HCM rimane una condizione orfana di uno specifico trattamento farmacologico. La HCM presenta un’alta incidenza di aritmie sopraventricolari e ventricolari, ed rappresenta la principale causa di morte improvvisa in pazienti giovani. Il substrato aritmogeno nella HCM è stato attribuito alle diverse anomalie tissutali riscontrabili a livello miocardico, come il disarray miocitario, la fibrosi intramiocardica e la disfunzione microvascolare. Tuttavia, le variazioni che si verificano a livello molecolare e cellulare, direttamente associate alle mutazioni che determinano la cardiomiopatia e che comprendono anche anomalie elettrofisiologiche, sembrano avere un ruolo cruciale nella fisiopatologia di questa malattia. Inoltre, promuovendo un alterato flusso di calcio intracellulare e un sovraccarico diastolico dello stesso, le anomalie elettrofisiologiche sono potenzialmente implicate nel determinare e la disfunzione diastolica, altra classica caratteristica fisiopatologica della cardiomiopatia ipertrofica. In questo senso, studi preclinici che definiscano le basi cellulari dell’esaltata aritmogenicità e della disfunzione diastolica possono rappresentare un plausibile punto di partenza per la ricerca di uno specifico target terapeutico nella HCM.
Lo scopo dello studio è la caratterizzazione delle anomalie elettrofisiologiche, del Ca2+ handling e delle alterazioni contrattili, associate alla cardiomiopatia ipertrofica, su cardiomiociti umani, e valutare gli effetti della ranolazina, un bloccante selettivo della corrente lenta del sodio (INaL), su queste anomalie. Lo studio ha utilizzato tecniche di patch-clamp e registrazioni del calcio intracellulare Ca2+, applicate a miociti isolati da campioni di tessuto prelevati al momento dell’intervento di miectomia in 26 pazienti affetti da HCM; le trabecole intatte sono state impiegate per misure meccaniche. Campioni di tessuto, prelevati in corso di intervento sono stati ottenuti da 8 pazienti con normali spessori ventricolari, e sono stai usati come controllo. . Confrontando i risultati con i campioni controllo, i cardiomiociti HCM hanno mostrato: 1. Prolungamento del potenziale di azione, correlato ad aumento della corrente depolarizzante ( correnti del INaL e Ca2+ ), [APD90% a 0,2Hz era di 916±89ms in HCM vs 507±61ms nei controlli (p<0.01), e a 1Hz, l’APD90% era 501±27ms vs 361±42 nei controlli (p<0.01)], ridotta corrente ripolarizzante del K+ [ a +40mV: 0.71±0.54 pA/pF in HCM e 5.22±0.40pA/pF nei controlli (p<0.01)]; 2. Aumentata incidenza di depolarizzazioni precoci (EAD) [55.5% vs 8,3%]; 3. Prolungato flusso di Ca2+ ; 4. Aumento del Ca2+ diastolico. L’inibizione della corrente lenta del Na (INaL) con ranolazina (10µM) ha corretto queste anomalie cellulari ed ha accelerato il ciclo di contrazione-rilasciamento delle trabecole HCM, verosimilmente determinando un miglioramento della funzione diastolica. Al contrario, l’effetto della ranolazina sul miocardio di controllo è apparso trascurabile. Questi risultati suggeriscono che l’aumento della corrente del Na+ (INaL) e il sovraccarico di Na+ intracellulare inducendo un’alterazione dell’omeostasi del Ca2+, possano svolgere un ruolo determinante nel remodeling funzionale associato alla cardiomiopatia ipertrofica, ed inoltre forniscono un razionale per studi clinici che valutino l’efficacia della ranolazina nel trattamento delle aritmie e della disfunzione diastolica, tipiche di questa cardiomiopatia.

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