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CD36 è una glicoproteina di membrana appartenente alla famiglia dei recettori scavenger di classe B (SCARB3). È costituita da tre domini, due citoplasmatici e uno extracellulare, e si caratterizza per la presenza di più siti di legame per diversi ligandi, quali acidi grassi a catena lunga, oxLDL e trombospondina 1.
CD36 è una proteina ubiquitaria diffusa in diverse tipologie cellulari ed è coinvolta in molteplici funzioni fisiologiche, tra cui l'eliminazione di cellule apoptotiche e l'assorbimento degli acidi grassi, nonché in numerose patologie quali malattie cardiache, obesità, morbo di Alzheimer, aterosclerosi e neoplasie, soprattutto nei processi metastatici.
In particolare, è stata accertata la sua rilevanza nel meccanismo di assorbimento degli acidi grassi a catena lunga, una capacità cruciale anche nel contesto delle metastasi tumorali.
Diversi studi hanno evidenziato che un'elevata espressione di CD36 è associata a un aumentato rischio di metastatizzazione da parte del tumore primario, principalmente a livello di tumori epiteliali come mammella, prostata, ovaio e colon.
Le cellule metastatiche, infatti, possono sfruttare la capacità di CD36 di internalizzare gli acidi grassi, fondamentali per sostenere la crescita cellulare, disseminarsi, regolare l'assemblaggio della membrana, attivare la segnalazione proliferativa e soddisfare i requisiti bioenergetici.
Dunque, questo processo mediato dalla glicoproteina, favorisce la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule metastatiche.
Per questo motivo l'inibizione di CD36 rappresenta un potenziale approccio per il trattamento delle neoplasie.
Studi riportati in letteratura hanno già confermato l’efficacia dell’inibizione di CD36 come strategia anti-metastatica, ottenendo risultati promettenti. In particolare, la maggior parte degli inibitori è costituita da mimetici degli acidi grassi; tra questi, i principali sono rappresentati da esteri di acidi grassi a catena lunga ottenuti a partire dal composto organico N-idrossi-succinimmide (NHS), come ad esempio l’estere oleato SSO (sulfo-N-succinimidil-oleato).
La scoperta di questa nuova potenzialità terapeutica ha suscitato un grande interesse verso questa proteina negli ultimi anni.
Tuttavia, nonostante il notevole interesse nei confronti di CD36 come target terapeutico, le conoscenze relative alla sua struttura e attività rimangono limitate. Inoltre, non sono ancora note in letteratura piccole molecole in grado di inibire efficacemente questo recettore. Attualmente, i principali composti noti per inibire l'attività di trasportatore di acidi grassi di CD36 sono i derivati esterei degli acidi grassi endogeni, principalmente gli esteri dell’acido oleico.
Il presente lavoro di tesi si propone quindi di sintetizzare nuovi inibitori della glicoproteina CD36, al fine di ottenere molecole da testare come potenziali agenti antitumorali.
Questo progetto ha avuto origine da un precedente studio computazionale di virtual screening, il quale ha permesso di identificare alcune molecole, già commercialmente disponibili, dalle promettenti capacità di inibizione nei confronti del recettore CD36.
Lo scopo del lavoro di tesi è stato quello di apportare modifiche strutturali ad una delle molecole identificate, al fine di migliorarne l’attività inibitoria nei confronti di CD36, e dunque di aumentarne l’efficacia e la selettività per il recettore.
Complessivamente, sono stati progettati e sintetizzati tre composti finali, che saranno testati nel prossimo futuro mediante studi in vitro, in modo tale da valutarne la potenziale attività antitumorale e approfondire ulteriormente la relazione tra la struttura chimica di questi derivati e la loro attività farmacologica.


CD36 is a membrane glycoprotein that belongs to the class B scavenger receptor family (SCARB3). It consists of three domains: two cytoplasmic and one extracellular. It is characterized by the presence of multiple binding sites for different ligands, such as long-chain fatty acids, oxLDL, and thrombospondin 1. CD36 is a ubiquitous protein widespread in different cell types and is involved in multiple physiological functions, including apoptotic cell clearance and fatty acid uptake, as well as in numerous diseases such as heart disease, obesity, Alzheimer's disease, atherosclerosis, and neoplasms, especially in metastatic processes. In particular, its relevance in the uptake mechanism of long-chain fatty acids, a crucial ability also in the context of cancer metastasis, has been established. Several studies have shown that high expression of CD36 is associated with an increased risk of metastasis from the primary tumor, mainly at the level of epithelial tumors such as breast, prostate, ovarian, and colon. Indeed, metastatic cells can take advantage of CD36's ability to internalize fatty acids, which are essential to sustain cell growth, disseminate, regulate membrane assembly, activate proliferative signaling, and meet bioenergetic requirements. So, this glycoprotein-mediated process promotes survival and proliferation of metastatic cells. Therefore, inhibition of CD36 represents a potential approach for the treatment of malignancies. Studies reported in the literature have already confirmed the efficacy of CD36 inhibition as an anti-metastatic strategy, achieving promising results. Notably, most of the inhibitors are fatty acid mimetics; chief among them are long-chain fatty acid esters obtained from the organic compound N-hydroxy-succinimide (NHS), such as sulfo-N-succinimidyl oleate (SSO) ester. The discovery of this new therapeutic potential has sparked great interest in this protein in recent years. However, despite the considerable interest in CD36 as a therapeutic target, knowledge regarding its structure and activity remains limited. In addition, small molecules capable of effectively inhibiting this receptor are not yet known in the literature. Currently, the main compounds known to inhibit the fatty acid transporter activity of CD36 are the ester derivatives of endogenous fatty acids, mainly oleic acid esters. The present thesis work, therefore, aims to synthesize novel inhibitors of CD36 glycoprotein in order to obtain molecules to be tested as potential anticancer agents. This project originated from a previous computational virtual screening study, which identified a number of molecules, already commercially available, with promising inhibition capabilities against the CD36 receptor. The aim of the thesis work was to make structural modifications to one of the identified molecules in order to improve its inhibitory activity against CD36, and thus to increase its efficacy and selectivity for the receptor. Altogether, three final compounds were designed and synthesized, which will be tested in the near future by in vitro studies to evaluate their potential antitumor activity and further investigate the relationship between the chemical structure of these derivatives and their pharmacological activity.