ETD system

Electronic theses and dissertations repository

 

Tesi etd-03022008-172243


Thesis type
Tesi di laurea specialistica
Author
CERNUSCO, NUNZIA LUNA VALENTINA
URN
etd-03022008-172243
Title
Analisi del polimorfismo del singolo nucleotide dei geni XPD 312, XPD 751,ERCC1 e XRCC1 e loro significato prognostico nei pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas sottoposti a radiochemioterapia
Struttura
MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
Relatore Prof. Cionini, Luca
Parole chiave
  • adenocarcinoma pancreatico
  • XRCC1
  • Polimorfismo
  • geni XPD
  • ERCC1
  • prognosi
Data inizio appello
18/03/2008;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
18/03/2048
Riassunto analitico
RIASSUNTO<br><br>L’adenocarcinoma del pancreas rappresenta una delle maggiori sfide in campo oncologico; circa il , 75% dei pazienti si presenta, alla diagnosi, con una neoplasia localmente avanzata o metastatica. Ciò influisce notevolmente sulle possibilità di cura della malattia con una sopravvivenza globale che non supera il 20% a 5 anni. Solo il 20% dei Pazienti sono candidati alla chirurgia curativa, ma anche in questi casi a prognosi più favorevole, la sopravvivenza a 5 anni è compresa tra il 18% ed il 35%. Il trattamento adiuvante (radioterapia e chemioterapia) ha portato un vantaggio soprattutto in termini di controllo locale di malattia e meno sulla sopravvivenza.<br>A tal proposito l’associazione radioterapia e gemcitabina rappresenta oggi uno dei regimi più utilizzati, ma anche in questo caso non si osservano risultati eclatanti in termini di miglioramento della sopravvivenza.<br>Oltre alla individuazione di nuovi farmaci attivi contro il carcinoma del pancreas ed allo sviluppo di nuove e più precise tecniche radioterapiche, un recente indirizzo di studio è quello della ricerca a carattere genetico per la individuazione di parametri predittivi utili ad identificare il miglior trattamento possibile per il singolo paziente <br>Ciò è oggi possibile grazie all’avvento di nuove tecniche di biologia molecolare e al sequenziamento del genoma umano che ha dato nuovo impulso a studi di farmacogenetica e farmacogenomica. Nell’ambito di tali studi, si collocano le analisi dei polimorfismi del singolo nucleotide (SNPs) a livello di regioni codificanti del genoma, che possono influenzare l’espressione e la funzione delle proteine e risultare in fenotipi che predispongono l’individuo a sviluppare determinate patologie; sono noti, infatti, polimorfismi per geni che codificano per i meccanismi di trasporto, per i bersagli molecolari, per i meccanismi di riparo del DNA e per gli enzimi che metabolizzano i farmaci. L’alterazione di tali geni può condizionare la risposta al trattamento.<br>Sulla base di queste considerazioni, in questo studio è stata effettuata un’analisi degli SNPs a livello dei geni implicati nei meccanismi di riparazione del DNA. In particolare sono stati analizzati gli SNPs ERCC1 C118T, XPD G312A , XPD A751C e XRCC1 A399G su DNA estratto da linfo-monociti di sangue periferico mediante metodica Real-time polymerase chain reaction (PCR).<br>L’obiettivo primario dello studio è stato quello di correlare tali SNPs con l&#39;intervallo libero da malattia e la sopravvivenza.<br>Lo studio ha preso spunto da un precedente lavoro nel quale erano stati arruolati 77 pazienti radicalmente operati e trattati con radiochemiotepia adiuvante (RT + GEM); successivamente, 23/77 pazienti sono stati sottoposti alla analisi dei suddetti SNPs.<br>L’ analisi dei polimorfismi ERCC1 C118T, XPD G312A, XPD A751C e XRCC1 A399G non ha evidenziato differenze statisticamente significative, in termini di intervallo libero da malattia, tra i pazienti con genotipo non mutato (wild-type), e quelli con genotipo mutato.<br>Per quanto riguarda l&#39;nalisi della sopravvivenza (OS)per il polimorfismo XRCC1 A399G, non è stato registrato alcun vantaggio statisticamente significativo in favore nè del sottogruppo di pazienti con genotipo wild-type né in quello con genotipo mutato (p=0,2373).<br> Al contrario l’analisi del polimorfismo di XPD G312A ha evidenziato una differenza statisticamente significativa (p=0,0176) in favore del genotipo wild-type rispetto al genotipo mutato.<br>Anche per il polimorfismo di XPD A715C abbiamo riscontrato un vantaggio statisticamente significativo nella sopravvivenza (p=0,0004) a favore dei pazienti con genotipo non mutato. <br>Infine anche dallo studio del polimorfismo di ERCC1 C118T è emersa una differenza statisticamente significativa in favore di uno dei due sottogruppi di pazienti. In questo caso il vantaggio in termini di OS è per i pazienti con genotipo mutato, variante allelica omozigote, rispetto al gruppo di soggetti con genotipo mutato eterozigote.<br> I risultati del nostro studio sembrano confermare il valore dell’approccio farmacogenetico nel trattamento del tumore del pancreas, offrendoci nuove potenzialità per selezionare i sottogruppi di pazienti che risponderanno in maniera efficace al trattamento radiochemioterapico.<br> Proseguendo nell’identificazione dei geni coinvolti nella risposta ai chemioterapici e alla radioterapia e dei loro polimorfismi è auspicabile che in futuro sia possibile predisporre delle mappe di chemioradiosensibilità-chemioradioresistenza per ciascun paziente, nell’ottica di somministare terapie antitumorali basate sulle caratteristiche genetiche del paziente. <br>Oltre ai risultati ottenuti, il nostro studio enfatizza l’importanza dell’approccio multidisciplinare e collaborativo su cui si basa la ricerca translazionale, necessaria per perseguire miglioramenti in ambito oncologico.<br>Tale correlazione tra i polimorfismi di ERCC1 C118T, XPD G312A e XPD A751C e la sopravvivenza mediana nei pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas renderà necessario pianificare studi prospettici confermatori. <br>
File