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RIASSUNTO

L’adenocarcinoma del pancreas rappresenta una delle maggiori sfide in campo oncologico; circa il , 75% dei pazienti si presenta, alla diagnosi, con una neoplasia localmente avanzata o metastatica. Ciò influisce notevolmente sulle possibilità di cura della malattia con una sopravvivenza globale che non supera il 20% a 5 anni. Solo il 20% dei Pazienti sono candidati alla chirurgia curativa, ma anche in questi casi a prognosi più favorevole, la sopravvivenza a 5 anni è compresa tra il 18% ed il 35%. Il trattamento adiuvante (radioterapia e chemioterapia) ha portato un vantaggio soprattutto in termini di controllo locale di malattia e meno sulla sopravvivenza.
A tal proposito l’associazione radioterapia e gemcitabina rappresenta oggi uno dei regimi più utilizzati, ma anche in questo caso non si osservano risultati eclatanti in termini di miglioramento della sopravvivenza.
Oltre alla individuazione di nuovi farmaci attivi contro il carcinoma del pancreas ed allo sviluppo di nuove e più precise tecniche radioterapiche, un recente indirizzo di studio è quello della ricerca a carattere genetico per la individuazione di parametri predittivi utili ad identificare il miglior trattamento possibile per il singolo paziente
Ciò è oggi possibile grazie all’avvento di nuove tecniche di biologia molecolare e al sequenziamento del genoma umano che ha dato nuovo impulso a studi di farmacogenetica e farmacogenomica. Nell’ambito di tali studi, si collocano le analisi dei polimorfismi del singolo nucleotide (SNPs) a livello di regioni codificanti del genoma, che possono influenzare l’espressione e la funzione delle proteine e risultare in fenotipi che predispongono l’individuo a sviluppare determinate patologie; sono noti, infatti, polimorfismi per geni che codificano per i meccanismi di trasporto, per i bersagli molecolari, per i meccanismi di riparo del DNA e per gli enzimi che metabolizzano i farmaci. L’alterazione di tali geni può condizionare la risposta al trattamento.
Sulla base di queste considerazioni, in questo studio è stata effettuata un’analisi degli SNPs a livello dei geni implicati nei meccanismi di riparazione del DNA. In particolare sono stati analizzati gli SNPs ERCC1 C118T, XPD G312A , XPD A751C e XRCC1 A399G su DNA estratto da linfo-monociti di sangue periferico mediante metodica Real-time polymerase chain reaction (PCR).
L’obiettivo primario dello studio è stato quello di correlare tali SNPs con l'intervallo libero da malattia e la sopravvivenza.
Lo studio ha preso spunto da un precedente lavoro nel quale erano stati arruolati 77 pazienti radicalmente operati e trattati con radiochemiotepia adiuvante (RT + GEM); successivamente, 23/77 pazienti sono stati sottoposti alla analisi dei suddetti SNPs.
L’ analisi dei polimorfismi ERCC1 C118T, XPD G312A, XPD A751C e XRCC1 A399G non ha evidenziato differenze statisticamente significative, in termini di intervallo libero da malattia, tra i pazienti con genotipo non mutato (wild-type), e quelli con genotipo mutato.
Per quanto riguarda l'nalisi della sopravvivenza (OS)per il polimorfismo XRCC1 A399G, non è stato registrato alcun vantaggio statisticamente significativo in favore nè del sottogruppo di pazienti con genotipo wild-type né in quello con genotipo mutato (p=0,2373).
Al contrario l’analisi del polimorfismo di XPD G312A ha evidenziato una differenza statisticamente significativa (p=0,0176) in favore del genotipo wild-type rispetto al genotipo mutato.
Anche per il polimorfismo di XPD A715C abbiamo riscontrato un vantaggio statisticamente significativo nella sopravvivenza (p=0,0004) a favore dei pazienti con genotipo non mutato.
Infine anche dallo studio del polimorfismo di ERCC1 C118T è emersa una differenza statisticamente significativa in favore di uno dei due sottogruppi di pazienti. In questo caso il vantaggio in termini di OS è per i pazienti con genotipo mutato, variante allelica omozigote, rispetto al gruppo di soggetti con genotipo mutato eterozigote.
I risultati del nostro studio sembrano confermare il valore dell’approccio farmacogenetico nel trattamento del tumore del pancreas, offrendoci nuove potenzialità per selezionare i sottogruppi di pazienti che risponderanno in maniera efficace al trattamento radiochemioterapico.
Proseguendo nell’identificazione dei geni coinvolti nella risposta ai chemioterapici e alla radioterapia e dei loro polimorfismi è auspicabile che in futuro sia possibile predisporre delle mappe di chemioradiosensibilità-chemioradioresistenza per ciascun paziente, nell’ottica di somministare terapie antitumorali basate sulle caratteristiche genetiche del paziente.
Oltre ai risultati ottenuti, il nostro studio enfatizza l’importanza dell’approccio multidisciplinare e collaborativo su cui si basa la ricerca translazionale, necessaria per perseguire miglioramenti in ambito oncologico.
Tale correlazione tra i polimorfismi di ERCC1 C118T, XPD G312A e XPD A751C e la sopravvivenza mediana nei pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas renderà necessario pianificare studi prospettici confermatori.