• acromegalia
• analoghi della somatostatina
• diabete mellito
• GH
• glicemia
• IGF1
• insulina
• pegvisomant

L’acromegalia è una rara sindrome, la cui incidenza complessiva è di 3,3 casi/milione/anno, sostenuta nella maggior parte dei pazienti da un adenoma ipofisario GH secernente [1-3].
L’acromegalia è gravata da un significativo aumento della mortalità dovuto alla maggiore prevalenza di complicanze cardio e cerebrovascolari, respiratorie, neoplastiche e metaboliche [8].
Tra le complicanze metaboliche, quelle a carico del metabolismo glucidico, presenti nel 30-40% dei pazienti acromegalici, rivestono un ruolo particolarmente importante perché possono contribuire ad aumentare il rischio vascolare di questi pazienti.
L’acromegalia è caratterizzata da un eccesso di GH che ha un azione contro insulare, ma anche da un eccesso di IGF1,che ha un azione insulino simile.
Le complicanze sistemiche dell’acromegalia possono regredire o migliorare in seguito alla cura dell’acromegalia mediante intervento neurochirurgico di adenomectomia.
Tuttavia, la terapia chirurgica risulta efficace nel 50% dei pazienti, per cui i pazienti con persistenza di malattia devono essere sottoposti a trattamenti aggiuntivi tra cui terapia medica che comprende gli analoghi della somatostatina (SMSa) e antagonisti del recettore del GH: pegvisomant (PEG).
Gli analoghi della somatostatina riducono la secrezione di GH dell’adenoma ipofisario ma anche la secrezione d’insulina pancreatica andando quindi a modificare il metabolismo glucidico.
I pochi dati disponibili in letteratura suggeriscono che il pegvisomant potrebbe migliorare la sensibilità insulinica [41,48,64,65].
Una recente meta-analisi ha rivelato che gli effetti della somatostatina sul metabolismo glucidico sono limitati; tuttavia i risultati sono estremamente variabili quando vengono paragonati i singoli studi.
Non è quindi completamente determinato l’effetto delle terapie mediche dell’acromegalia sul metabolismo glucidico.

DISEGNO E SCOPO DELLO STUDIO
Il nostro studio si è proposto di analizzare in una coorte di 62 pazienti acromegalici l’effetto di SMSa, SMSa associata a PEG (SMSa+PEG) o PEG sul metabolismo glucidico.
Si tratta di uno studio storico prospettico dove abbiamo valutato il metabolismo del glucosio al momento della diagnosi di acromegalia e durante il follow up.
Inizialmente il metabolismo glucidico è stato valutato al momento della diagnosi e durante terapia con i soli SMSa.
Nel gruppo di pazienti con acromegalia non controllata con i soli SMSa è stato aggiunto PEG e dopo controllo dell’attività di malattia sono stati sospesi gli SMSa ed è stato continuato il solo PEG.
Il metabolismo glucidico è stato quindi valutato sia durante la terapia combinata SMS+PEG che durante il solo PEG.
I parametri utilizzati sono stati: glicemia e insulinemia, sia a digiuno che dopo prova da carico orale di glucosio, la sensibilità dell’insulina (QUICK-I) e la resistenza dell’insulina (HOMA2-IR).

RISULTATI
Parametri a digiuno
La terapia con SMSa si associava ad un aumento della glicemia plasmatica a digiuno rispetto al basale (Δbasale-SMSa: -10.84 ± 1.47, P<0.001),soprattutto nel sottogruppo di pazienti con acromegalia non controllata, suggerendo un ruolo del controllo di malattia sui livelli di glicemia plasmatica a digiuno (Δbasale- SMSaCONTR vs Δbasale- SMSa NON-CONTRP 0.0127).
La terapia combinata con SMSa+PEG si associava ad una riduzione della glicemia plasmatica a digiuno rispetto ai SMSa (comparando con SMSa NON-CONTR) che si riduce ulteriormente quando veniva sospesa la terapia con SMSa).
In accordo con i dati della glicemia plasmatica a digiuno, il trattamento con SMSa si associava ad un limitato, ma significativo, aumento dei livelli di HbA1c rispetto al basale sia in monoterapia sia nel trattamento in combinata; dove abbiamo osservato un piccolo ma significativo aumento dei livelli di HbA1c dopo l’interruzione degli SMSa (ΔSMSa-PEG-PEG=0.37±0.07 P=0.0004).
Come atteso, il valore medio dell’insulina era superiore nella valutazione basale; la terapia con SMSa ha ridotto i livelli d’insulina, soprattutto nei pazienti con raggiungimento del controllo di malattia (tabella 3.4).
L’aggiunta del pegvisomant agli SMSa nei soggetti con malattia é stata associata ad un ulteriore riduzione dei livelli di insulina a digiuno (P=0.0253) senza differenze rispetto ai pazienti controllati con SMSa, così come quelli che hanno continuato la terapia con solo pegvisomant.
HOMA2-IR era >2,5 in 9 pazienti al basale, indicando una condizione di insulinoresistenza. Il trattamento con SMSa e PEG si associava ad una riduzione dell’HOMA2-IR indipendentemente dal controllo di malattia. QUICK-Index è un parametro che valuta la sensibilità all’insulina e nel nostro studio è risultato ridotto nell’acromegalia attiva. Il controllo di malattia con SMSa, SMSa-PEG e PEG si è associato ad un piccolo ma significativo aumento delQUICK-Index.

OGTT
La somministrazione con SMSa si associava ad un netto aumento nei livelli di glucosio sia al basale durante OGTT sia al 120’ (Δbasale- SMSa= -42.93 e durante la totalità dei momenti temporali esaminati (AUCGLU).Senza differenze in relazione al controllo di malattia. L’aggiunta del PEG ai soggetti non controllati con gli SMSa si associava ad un miglioramento nei parametri del glucosio che, di fatto, ha raggiunto una significatività statistica quanto gli SMSa sono stati interrotti ed è stato continuato il solo PEG P=0.0021).
Prevalenza di alterazioni del glucosio durante i diversi trattamenti
La prevalenza di alterazioni del metabolismo glucidico varia durante i diversi trattamenti. Il trattamento con SMSa si associava ad una prevalenza di alterazioni più alta rispetto al gruppo basale e al gruppo PEG.
Analizzando in particolare solo i diciotto pazienti valutati sia in trattamento combinato SMSa+PEG che con solo PEG e andando a comparare i due gruppi, si è notata una minore frequenza di normale tolleranza al glucosio (NGT) nel gruppo SMSa+PEG rispetto al gruppo con solo PEG (7 vs 11). Inoltre nello stesso gruppo l’alterata tolleranza al glucosio (IFG) risultava lievemente superiore rispetto al gruppo con solo PEG (1 vs 0) cosi come per il diabete mellito (DM)( 2 vs 0) mentre per quanto riguarda l’alterata glicemia a digiuno (IGT) il rapporto tra i gruppi non mostrava differenze (7 vs: 7).

. CONCLUSIONI
La terapia medica dell’acromegalia sia con SMSa che con PEG determina un miglioramento della sensibilità all’insulina, probabilmente per la riduzione nei livelli di GH (azione del SMSa) o della sua azione (azione del PEG) e quindi per una minore azione contro insulare.
Tuttavia la terapia con SMSa determina un aumento della glicemia e dell’emoglobina glicata che non si verifica con il PEG.
Queste variazioni non sono legate alla differente efficacia dei due farmaci nel controllare l’attività dell’acromegalia perché si riscontrano nei pazienti con normali valori di IGF1 suggerendo che l’effetto sia legato alle diverse proprietà delle molecole.
La diversa scelta terapeutica ha un impatto anche sulla prevalenza delle alterazioni cliniche del metabolismo glucidico che sono risultate più frequenti nei pazienti in terapia con SMSa.
In conclusione, la scelta nella terapia medica dell’acromegalia deve tenere in considerazione anche gli effetti che i farmaci impiegati hanno sul metabolismo glucidico.