• dual PDK1/Aurora Kinase A inhibitors
• cancer therapy
• multi-target approach
• PDK1 inhibitors
• inibitori chinasici duali PDK1/AurKA
• inibitori AurKA
• inibitori PDK1
• inibitori chinasici duali
• terapia anticancro
• farmaci multi-target

Il termine neoplasia indica una serie di patologie multifattoriali nelle quali cellule alterate si dividono e crescono in maniera incontrollata. Da un punto di vista terapeutico, ad oggi, il trattamento classico prevede l’associazione di vari approcci quali la chemioterapia, la radioterapia e la rimozione chirurgica della massa tumorale. Sebbene in questo campo siano stati fatti grossi passi avanti, il fatto che le neoplasie siano correlate a molteplici fattori che possono concorrere alla genesi della malattia ha portato alla ricerca di nuove strategie terapeutiche da un punto di vista farmacologico per cercare di colpire allo stesso tempo più bersagli molecolari coinvolti nello sviluppo e nella progressione tumorale.
Uno degli agenti oncogeni più rappresentativi sono le chinasi: le proteine che appartengono a questa famiglia hanno il compito di legare un gruppo fosfato ad un raggruppamento funzionale presente su uno specifico residuo amminoacidico e, tramite questa fosforilazione, sono in grado di attivare o inibire proteine implicate in determinati ruoli, accendere o spegnere interi pathway cellulari e portare alla formazione o destabilizzazione di complessi proteici. La via di segnalazione PI3K/PDK1/Akt, costituita da molteplici proteine chinasi, possiede un ruolo fondamentale in numerosi processi fisiologici connessi alla sopravvivenza cellulare e allo sviluppo di tumori. Un’alterazione di questa via, infatti, porta a una deregolazione dei meccanismi di accrescimento e proliferazione delle cellule che, riuscendo a sfuggire all’apoptosi, sviluppano masse tumorali. Il pathway PI3K/PDK1/Akt interagisce inoltre con altre proteine, considerate a loro volta importanti onco-target, come ad esempio la chinasi Aurora A. Questa chinasi pro-oncogena è coinvolta nella modulazione della crescita cellulare/tumorale sia attraverso la regolazione del processo mitotico, sia attraverso l’interazione con altri importanti regolatori tumorali come p53.
Partendo da questi presupposti e sulla base quindi del coinvolgimento delle chinasi PDK1 e Aurora A all’interno dei meccanismi di crescita e progressione tumorale, una strategia terapeutica innovativa e potenzialmente più efficace per il trattamento di determinate patologie tumorali può essere quella di sviluppare molecole multitarget capaci di inibire simultaneamente queste due proteine con due ruoli distinti ma fortemente collegate tra loro.
All’interno del laboratorio di ricerca in cui ho potuto svolgere la mia tesi erano stati precedentemente sviluppati alcuni inibitori duali PDK1/Aurora A: all’interno di questa classe le molecole SA16 e VI8 si erano dimostrate le più promettenti. Tramite test enzimatici è stato possibile stabilire la capacità di entrambi i composti di inibire le proteine chinasi PDK1 e Aurora A con un IC50 di 416 e 35 nM per SA16, 148 e 69.8 nM per VI8, rispettivamente. Le due molecole hanno inoltre mostrato effetti antiproliferativi e una capacità di ridurre la migrazione in cellule tumorali di glioblastoma U87MG. Nonostante questo, SA16 e VI8 hanno mostrato una scarsa biodisponibilità e un insoddisfacente profilo farmacocinetico quando saggiati in vivo. Uno dei fattori a cui potrebbe essere attribuita la scarsa biodisponibilità è la possibile instabilità metabolica. Su questa base, e con l’obiettivo di migliorare la stabilità metabolica di tali molecole, durante la mia tesi di laurea sono stati sintetizzati nuovi inibitori duali delle chinasi PDK1/Aurora A: le procedure di sintesi, le tecniche di purificazione, le rese, la caratterizzazione degli intermedi e dei prodotti finali saranno oggetto di questa tesi di laurea.