• Deficit dell'ormone della crescita
• GH
• Retest
• transizione

Premessa. L’ormone della crescita (GH) svolge un ruolo centrale nel processo di accrescimento staturale del bambino. Questa sua azione, necessaria per il raggiungimento della statura definitiva, è accompagnata anche da altre azioni di rilievo che modificano in maniera sostanziale l’assetto endocrino-metabolico del soggetto in età evolutiva. Il deficit di GH (GHD) non deve perciò essere inteso solo come un’auxopatia, quanto piuttosto come un sindrome complessa, caratterizzata da specifiche alterazioni biochimiche e metaboliche, quali l’alterazione della composizione corporea e del profilo lipidico. È sulla base di tali evidenze che molti studi hanno focalizzato la loro attenzione sui pazienti affetti da GHD durante la fase di transizione. Questa fase della vita va dal completamento dello sviluppo auxologico, con il raggiungimento della statura finale, all’età del giovane adulto; ha quindi una durata di 6-7 anni e include pazienti tra i 16 ed 25 anni di età. Durante la fase di transizione si verificano i cambiamenti dell’organismo alla base dello sviluppo e della maturazione del soggetto, sino alla stabilizzazione dei vari processi maturativi, endocrini e metabolici, ed al raggiungimento della struttura corporea dell’adulto. Per quanto riguarda il metabolismo osseo, nel corso della fase di transizione la densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) si modifica significativamente, aumentando fino al raggiungimento del picco di massa ossea, che si realizza 5-7 anni dopo la chiusura delle cartilagini epifisarie. Il GH svolge un ruolo indispensabile in questo processo. Infatti nei pazienti con deficit dell’ormone della crescita che dopo il retesting hanno interrotto la terapia, la BMD continua a crescere ma ha valori inferiori rispetto ai controlli sani; inoltre il picco di massa ossea che viene raggiunto è ridotto e ritardato, ed è seguito da un decremento più rapido dei valori della BMD. In questi pazienti è descritto un significativo aumento del rischio di fratture in età adulta. Al contrario, il trattamento nei pazienti con GHD dopo il raggiungimento della statura finale favorisce il completamento del processo di maturazione della massa ossea fino al raggiungimento del picco e consente di mantenere una adeguata BMD. L’ormone della crescita durante la fase di transizione è fondamentale anche per il raggiungimento di un’adeguata composizione corporea. Recenti studi dimostrano infatti che i pazienti con GHD in fase di transizione che non effettuano la terapia sostitutiva presentano una riduzione della massa magra ed un aumento della massa grassa. La prosecuzione o la reintroduzione della terapia con GH in questi pazienti modifica significativamente la composizione corporea, determinando un’inversione di questa tendenza. Infine, il GH è in grado di normalizzare il profilo di rischio cardiovascolare in quanto il deficit di GH determina, anche nei soggetti in fase di transizione, l’aumento del colesterolo totale, del colesterolo LDL, del rapporto tra colesterolo totale ed HDL e della apolipoproteina B, oltre ad un aumento dei marcatori di flogosi ed alla riduzione dei livelli di adiponectina. Alterazioni morfologiche e funzionali cardiache nonché della funzione vascolare sono inoltre già presenti, seppur in forma lieve, nei pazienti GHD in fase di transizione e sono reversibili dopo alcuni mesi di terapia con GH. Quanto osservato suggerisce che è opportuno continuare il trattamento con GH nei pazienti con GHD in fase di transizione. Tuttavia, poiché non tutti i bambini ai quali è stato diagnosticato il GHD conservano il deficit anche dopo il raggiungimento della statura finale, è indispensabile distinguere tra i soggetti GH sufficienti da coloro che conservano il deficit e necessitano di proseguire il trattamento. Per questo motivo, una volta raggiunta la statura finale si sospende la terapia con GH per un periodo di 1-3 mesi e quindi si sottopone i pazienti ad una rivalutazione dell’asse GH-IGF1. Il retesting si avvale della misurazione combinata dei livelli di IGF1 e del picco di GH stimolato con un test dinamico. Di fronte alla riduzione di entrambi i parametri si conferma la diagnosi di GHD persistente, mentre se entrambi risultano normali il paziente è definito GH sufficiente; nel caso in cui i due valori siano discordanti è necessario mantenere il paziente in follow-up in attesa di definire la diagnosi. Fra i test dinamici disponibili il gold-standard è oggi considerato il test di tolleranza insulinica (ITT), ma anche il test al GHRH potenziato con arginina (GHRH+ARG) può essere utilizzato nei soggetti nei quali è controindicato il primo. I valori soglia sono stati oggetto di disquisizione ma, ad oggi, è stato dimostrato che un picco di GH inferiore a 6,1 ng/ml, nel caso si utilizzi il test ITT, ed inferiore a 19 ng/ml, nel caso si utilizzi il test GHRH+ARG, è da considerarsi patologico nei soggetti valutati durante la fase di transizione. Nei soggetti risultati GHD al retesting è quindi corretto proseguire il trattamento terapeutico e monitorare la risposta effettuando, ogni sei mesi, il dosaggio di IGF1, la cui secrezione e indotta dal GH. Infatti, dal momento che l'accrescimento non può più essere considerato la fisiologica risposta alla terapia, i livelli di IGF1, proporzionali ai livelli di GH, restano il principale parametro di efficacia della terapia.
Scopi dello studio. Nella presente studio sono stati valutati i soggetti che, a partire dall'anno 2009, hanno effettuato il retesting nella Sezione di Endocrinologia Pediatrica della Clinica Pediatrica dell’Università di Pisa. In seguito i soggetti rivelatisi GH sufficienti hanno interrotto la terapia mentre i soggetti in cui è stato confermato il GHD hanno proseguito il trattamento. Ad un anno di distanza, è stata effettuata una rivalutazione e un confronto del quadro endocrino-metabolico dei due gruppi. Con questo lavoro vogliamo valutare gli effetti della terapia con ormone della crescita sui processi di maturazione dell’organismo durante la fase di transizione.
Risultati. Lo studio ha valutato una popolazione di 39 soggetti (28 maschi, 11 femmine) di età compresa tra i 15,5 e i 18,7 anni (età media di 17,6 anni) una volta raggiunta la statura finale. È stato evidenziato che, al momento del retesting, la BMD, l'assetto lipidico, i parametri del metabolismo glucidico e fosfo-calcico non si discostavano dalla media della popolazione sana e restavano entro i range di normalità. I livelli di IGF1 erano significativamente ridotti nei soggetti affetti da GHD. Dopo un anno di follow-up non sono state individuate modificazioni significative dei suddetti parametri, né nella popolazione con GHD persistente né in quella GH sufficiente, rimaste sostanzialmente sovrapponibili. Le densitometrie ossee effettuate al momento del retesting non mostravano differenze significative tra i due gruppi di soggetti ed anche dopo un anno di follow-up sono risultate equivalenti. Una moderata tendenza all’aumento della BMD è stata riscontrata in entrambi i gruppi di pazienti. La densità minerale ossea, perciò, sia nei soggetti GH sufficienti che nei soggetti con GHD persistente che assumono la terapia, tende a incrementare verso il picco di massa ossea. Nel gruppo di pazienti GHD che hanno proseguito la terapia sostitutiva durante la fase di transizione si sono riscontrati moderati cambiamenti favorevoli nell’ambito dell’assetto lipidico e della composizione corporea. Seppur non statisticamente significative, queste tendenze si muovono nella direzione mostrata dagli studi sul trattamento con GH nei pazienti GHD in fase di transizione.
Conclusioni. Questo studio ha dimostrato che la terapia sostitutiva con ormone della crescita nel corso della fase di transizione permette al soggetto con deficit di continuare il processo di sviluppo, caratteristico di questa fase, in modo sovrapponibile al soggetto sano. L’interruzione della terapia nei pazienti che hanno confermato il GHD al retesting deve essere assolutamente evitata in quanto, come dimostrato negli studi descritti, altera il processo di maturazione che si realizza durante la fase di transizione, compromettendo il raggiungimento di una struttura corporea adeguata e ponendo le basi per un profilo metabolico di aumentato rischio cardiovascolare. Al contrario, la prosecuzione del trattamento, senza alcuna interruzione, permette il corretto processo di sviluppo che porta all’età adulta. È quindi indispensabile, ai fini di un idoneo trattamento, che i soggetti con deficit di GH, una volta raggiunta la statura finale, siano sottoposti a rivalutazione dopo un breve periodo di sospensione della terapia e che coloro che mostrino al retesting un ridotto picco di GH proseguano senza alcuna interruzione la terapia sostitutiva.