• topoisomerasi
• tumore

Tra le cause di morte più frequenti nei paesi sviluppati, e con un’incidenza di 1 caso su 5, troviamo le malattie neoplastiche. Alla base delle neoplasie vi è la progressiva trasformazione di una cellula sana in una cellula cancerosa, dotata di autonomia metabolica e replicativa, dovuta ad un’alterazione del programma genetico causato dalla progressiva attivazione e/o disattivazione di geni regolatori, oncogeni e oncosoppressori. Ad oggi, nei protocolli terapeutici vengono utilizzati, anche in associazione con molecole con diverso meccanismo d’azione, farmaci aventi come bersaglio il DNA. Tra questi troviamo gli agenti intercalanti il DNA la cui attività antitumorale è spesso correlata alla capacità di interferire con gli enzimi topoisomerasi I e II.
Le topoisomerasi sono enzimi nucleari appartenenti alla famiglia delle isomerasi, particolarmente espressi e attivi nelle fasi G2 e M del ciclo cellulare, dove svolgono un ruolo critico nella replicazione e trascrizione del DNA e nella topologia della cromatina, consentendo una corretta conservazione del materiale genetico nelle cellule figlie. Le topoisomerasi determinano aumento o diminuzione del grado di avvolgimento del DNA: l’enzima si lega al DNA provocando la rottura del legame fosfodiestereo di uno (topoisomerasi I) o entrambi i filamenti (topoisomerasi II) del DNA che quindi libero è di ruotare attorno all’altra catena e viene poi ricongiunto mentre l’enzima si dissocia dalla doppia elica.
I composti in grado di inibire le topoisomerasi I o II, rappresentano una classe di farmaci per cui è stato dimostrato sperimentalmente un effetto proapoptotico indotto dalla rottura della doppia elica del DNA. Gli inibitori delle topoisomerasi agiscono con diversi meccanismi: per esempio, impedendo la dissociazione DNA-enzima e stabilizzano le rotture della doppia elica in corrispondenza della sua associazione con le proteine, portando, quindi, a morte cellulare.
In patologie multifattoriali come il cancro in cui è presente un complesso network di segnalazione, spesso l’alterazione di un pathway è accompagnata dall’attivazione di un fenomeno di tipo compensatorio che può portare a farmaco-resistenza, una delle maggiori cause di insuccesso terapeutico. Per questo motivo la ricerca si è rivolta verso lo sviluppo di inibitori duali delle topoisomerasi, ossia di molecole in grado di interferire simultaneamente con entrambi gli enzimi allo scopo minimizzare la farmaco-resistenza e gli effetti collaterali grazie all’utilizzo di dosi più basse grazie all’effetto sinergico dato dall’attività duale.
Dal punto di vista strutturale, gli inibitori delle topoisomerasi sono fondamentalmente caratterizzati da un sistema policiclico eteroaromatico planare o pseudoplanare, spesso responsabile dell’inserimento del farmaco all’interno della doppia elica e/o della stabilizzazione del complesso scindibile DNA-topoisomerasi. Recentemente sono state descritte alcune serie di derivati 2,4,6-triarilpiridinici ed i loro analoghi rigidi indenopiridinici, quali inibitori duali di topoisomerasi I e II con attività antiproliferativa in vitro verso varie linee cellulari tumorali umane.
Il mio lavoro di tesi si è focalizzato sulla sintesi di alcuni derivati diidrochinolinici, opportunamente decorati, quali analoghi rigidi delle triaril piridine e strutturalmente correlati alle indenopiridine allo scopo di ottenere nuovi potenziali inibitori duali delle topoisomerasi I e II.