• obesità
• GLP-1
• exenatide

L’exenatide è un farmaco introdotto in commercio per il trattamento del T2DM con il nome di Byetta® o Bydureon® (formulazione a lento rilascio). Agisce come agonista del recettore del GLP-1, ormone secreto dalle cellule L dell’epitelio intestinale (ileo distale e colon). L’exenatide mima gli effetti del GLP-1 ovvero potenzia la secrezione glucosio-indotta di insulina, inibisce in modo glucosio-dipendente il rilascio di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e riduce l’appetito. L’effetto integrato di tutte queste azioni determina nel paziente diabetico una riduzione della glicemia a digiuno e post-prandiale con significativa riduzione dell’emoglobina glicata associata anche ad una riduzione del peso corporeo nella terapia cronica. L’effetto significativo sul peso osservato nei pazienti diabetici trattati con exenatide e altri agonisti recettoriali del GLP-1, ha portato a prendere in considerazione la possibile indicazione di questa classe di farmaci anche nei pazienti obesi non diabetici e recentemente la liraglutide (altro agonista del GLP-1R) è stata approvata da FDA ed EMA per la gestione del peso in soggetti con BMI ≥ 30 kg/m2 o con BMI compreso tra 27 e 30 kg/ m2 in presenza di complicanze come T2DM o ipertensione arteriosa. I meccanismi d’azione dell’exenatide sono stati analizzati nel dettaglio nei pazienti diabetici. Alcuni aspetti rimangono però non ancora del tutto chiari, in particolare controversa è la possibilità di un effetto diretto dell’exenatide o del GLP-1 sulla produzione epatica di glucosio e sulla sua captazione splancnica. Inoltre, l’impatto su funzione β-cellulare e metabolismo del glucosio rimangono non precisati nel soggetto non diabetico. La complessità delle metodiche necessarie per lo studio del metabolismo del glucosio e della funzione β-cellulare nell’uomo può spiegare la carenza di dati in letteratura. In particolare l’utilizzo di elaborati modelli matematici permette di studiare la funzione β-cellulare in condizioni fisiologiche come quelle successive ad un pasto e, contemporaneamente, mediante la somministrazione di due traccianti, è possibile studiare l’assorbimento di glucosio splancnico e la produzione endogena di glucosio.
Scopo dello studio: Valutare in pazienti obesi non diabetici l’effetto di 3 mesi di trattamento con exenatide su:
• metabolismo del glucosio, in particolare assorbimento splancnico e produzione epatica di glucosio (EGP) in condizioni fisiologiche postprandiali
• secrezione di insulina e funzione β-cellulare
• sensibilità dei tessuti periferici all’insulina (OGIS)
• profilo ormonale postprandiale (glucagone, GLP-1, GIP, ghrelina)
• peso corporeo

Soggetti: Trenta soggetti di entrambi i sessi, di età compresa tra 30 e 60 anni, con BMI ≥ 40 kg/m2, eleggibili ed in attesa per la chirurgia bariatrica, non affetti da diabete. Quindici soggetti sono stati assegnati in aperto ad un trattamento con la dose massima di exenatide (10 µg per due volte al giorno prima dei pasti) per tre mesi e quindici soggetti non hanno ricevuto trattamento.
Metodi: Dopo un periodo di screening (da 6 a 30 giorni), durante il quale sono stati valutati i criteri di inclusione e di esclusione, il giorno 0 sono state eseguite le valutazioni cliniche basali (test di laboratorio, misure antropometriche) ed il pasto test (MTT) (50 g di formaggio parmigiano, un uovo di circa 53 g, 75 gr di glucosio per os come soluzione acquosa al 50%), associato all’utilizzo di traccianti (infusione di 6,6-[2H2]glucosio e arricchimento del glucosio per os con [13C]-Glucosio). Il test MTT prevedeva un periodo basale di 2 ore, durante il quale è stata eseguita l’infusione del 6,6-[2H2]glucosio (0,28 mol/min/kg) mantenuta poi fino alla fine del test, ed un periodo post pasto di 6 ore durante il quale venivano raccolti campioni di sangue per il dosaggio di insulina, glicemia, C-peptide, concentrazione dei traccianti e ormoni (ai tempi –120; -40; -20; -10; 0; +15; +30; +45; +60; +90; +120; +150; +180; +240; +300; +360). Dal giorno successivo i 15 pazienti assegnati al trattamento hanno iniziato la somministrazione di exenatide. Nei giorni + 30 e + 60 sono state eseguite le visite di controllo con le misure cliniche (test di laboratorio, misure antropometriche, esame obiettivo) e monitoraggio degli eventuali effetti avversi. Alla visita finale (giorno +90) è stato ripetuto l’MTT e le misure cliniche (test di laboratorio, misure antropometriche, esame obiettivo); nel corso del test finale, 20 minuti prima dell’assunzione del pasto i pazienti assegnati al trattamento si autosomministravano la dose usuale del farmaco (10 μg di exenatide sottocute).
La secrezione di insulina e la funzione β-cellulare sono stati calcolati mediante un modello matematico che descrive la relazione tra la secrezione dell’insulina, calcolata attraverso la deconvoluzione dei livelli di C-peptide plasmatico nelle 6 ore successive al pasto e la concentrazione di glucosio. Con tale modello è possibile ricavare una funzione dose-risposta che lega la secrezione di insulina con la variazione della glicemia. La pendenza media della curva dose-risposta, entro il range di glicemia osservato, viene definito come la sensibilità della cellula al glucosio (β-cell GS). Una seconda componente della secrezione di insulina chiamata “rate sensitivity”, rappresenta la dipendenza dinamica della secrezione di insulina dalla velocità di cambiamento della glicemia. La secrezione totale di insulina viene espressa come l’integrale della secrezione di insulina durante il test MTT.
Dall’analisi modellistica dei traccianti è stata derivata la velocità di comparsa del glucosio totale (Ratot) (dal 6,6-[²H2]-Glucosio) e la velocità di comparsa del glucosio orale (RaO) (dal [13C]-Glucosio), dalla differenza tra Ratot ed RaO è stata derivata la produzione di glucosio endogeno (EGP).
Risultati: i soggetti sono risultati appaiati per sesso, età, BMI e principali caratteristiche antropometriche e clinico-chimiche.
Nei soggetti che hanno ricevuto l’exenatide i principali risultati sono riportati di seguito.
La nausea è stata il principale effetto collaterale, comunque di entità moderata, essa è scomparsa con la prosecuzione del trattamento.
I tre mesi di terapia hanno determinato una riduzione significativa a carico di peso (pre 120,6±5,7 vs. post 114,0±5,5 kg ; p§ =0,0008), BMI (pre 45,1±1,5 vs. post 42,8±1,6 kg/m2; p§ =0,001) e circonferenza vita (pre 126,5±3,0 vs. post 119,3±2,4 cm; p§ =0,002).
Nessun effetto sulla glicemia a digiuno è stato osservato, ma la glicemia media durante le sei ore del MTT è risultata significativamente più bassa nel post-trattamento rispetto al pre-trattamento (pre 6,1±0,1 vs. post 5,7±0,2 mmol/l; p§=0,008).
RaO , EGP e clearance metabolica del glucosio nell’arco di tutte le sei ore dell’MTT (espresse come aree sotto la curva, AUC 0-360) non hanno mostrato modificazioni significative dal pre al post-trattamento e nemmeno rispetto al gruppo dei controlli. Tuttavia nelle prime tre ore del test la RaO è risultata significativamente più bassa nel post rispetto al pre-trattamento (AUC RaO 0-180 pre 1662 [539] vs. post 995 [1098] mmol/kgFFM; p§=0,02), l’EGP è risultata invece maggiore (AUC EGP 0-180 pre 239 [111] vs. post 445 [407] mmol/kgFFM; p§=0,02).
L’insulinemia a digiuno è risultata moderatamente ridotta nel post- rispetto al pre-trattamento (pre 114,8±15,1 vs. post 94,1±12,3 pmol/l, p§=0,01) e soprattutto si è avuta una significativa riduzione dei livelli medi di insulina durante le sei ore del pasto (pre 392±53 vs. post 295±37 pmol/l; p§=0,03). L’ISR ha mostrato un andamento parallelo.
I parametri della funzione β-cellulare, β-GS e rate sensitivity, non hanno subito modificazioni significative. La curva dose-risposta, in cui la secrezione di insulina è espressa in funzione della glicemia, presenta un leggero spostamento verso sinistra ma con andamento parallelo e pendenza invariata.
L’OGIS ha mostrato un significativo aumento dal pre al post-trattamento (309,5 ±10,1 vs. post 358,7 ±11,0 ml/min/m2; p §= 0,003).
La secrezione del glucagone è risultata soppressa dall’exenatide soprattutto nelle prime tre ore del test (AUC 0-180 pre 16,2 [7,5] vs. post 12,8 [5,6] ng/ml; p §=0,03).
La risposta al pasto del GLP-1 e del GIP è risultata attenuata dalla somministrazione di exenatide, anche in questo caso l’effetto è stato significativo nelle prime tre ore.
La risposta della ghrelina è risultata immodificata.
Conclusioni: Il trattamento cronico con exenatide nell’obesità grave non complicata da diabete è risultato sicuro e ben tollerato. I risultati ottenuti dal presente studio confermano che la somministrazione sottocutanea di exenatide determina una significativa riduzione del peso corporeo in soggetti con obesità grave e non diabetici, probabilmente responsabile del miglioramento del quadro di insulinoresistenza. Il principale effetto della somministrazione di exenatide prima del pasto è stato il rallentamento della velocità di comparsa del glucosio orale durante le tre ore successive la somministrazione del farmaco, presumibilmente secondario al noto effetto di rallentamento dello svuotamento gastrico. Il rallentamento della velocità di comparsa del glucosio orale a sua volta spiegherebbe, nella fase postprandiale precoce, il più basso profilo della glicemia e, come conseguenza, della secrezione di insulina. Questa ridotta insulino-secrezione si accompagnerebbe infine ad una minore soppressione della produzione endogena di glucosio. L’attenuazione della risposta dei peptidi intestinali (GLP-1 e GIP) durante il periodo postprandiale precoce sarebbe, come il rallentamento della rate of appearance orale, attribuibile al rallentamento dello svuotamento gastrico. È stato inoltre confermato l’effetto di soppressione sulla secrezione del glucagone. Infine l’assenza di un effetto del trattamento sulla funzione della β cellula nella nostra popolazione, caratterizzata da una funzione non alterata, indicherebbe che l’exenatide non influisce sulla funzione β-pancreatica quando questa è normale.