• asma intrinseco
• coinvolgimento polmonare
• ectasie bronchiali
• infezioni gravi e ricorrenti

La presente tesi si basa sul presupposto che la conoscenza delle Immunodeficienze Anticorpali Primitive (PAD) è importante in ambito respiratorio e si pone pertanto l’obiettivo di valutare la patologia respiratoria e polmonare correlata ai deficit immunitari umorali, in particolare alle ipogammaglobulinemie con deficit completi o parziali di immunoglobuline, partendo dalle presentazioni di patologia respiratoria. Si pone inoltre il fine di confrontare i dati ottenuti dalla casistica analizzata con i dati della letteratura.
Le infezioni delle vie respiratorie sono il più comune fattore di presentazione delle PAD e le complicanze polmonari, in tali condizioni di deficit già stabilite, hanno un forte impatto sullo stato di salute e su necessari obiettivi di cura in questi pazienti. Le patologie in questione sono un numero superiore ai 300, ma quelle che hanno il maggior impatto sono sostanzialmente la Immunodeficienza Comune Variabile (CVID), in cui il difetto riguarda solitamente IgG e IgM, la ben più rara Agammaglobulinemia, la rarissima sindrome di Good, in cui l’ipogammaglobulinemia si associa alla presenza di timoma, la carenza di IgA e vi rientrano anche le forme di Deficit di sotto-classi IgG e la cosiddetta Deficienza di anticorpi specifici, in cui la quantità totale di Ig è normale, ma vi è risposta alterata ad alcuni antigeni come al polisaccaride del vaccino anti-pneumococcico.
L’Immunodeficienza Comune Variabile è la più significativa tra le immunodeficienze anticorpali primitive. I linfociti B sono spesso normali nella conta e nella morfologia, solo raramente sono ridotti, mentre i livelli sierici di Ig risultano ridotti. È una patologia rara e poligenica la cui prevalenza è intorno a 1 su 25.000 individui, con nessuna differenza tra i due sessi, che viene riconosciuta prevalentemente in età adulta tra 20 e 40 anni, ma che può dare manifestazioni cliniche anche più precocemente.
Le manifestazioni cliniche sono varie e non limitate ad un singolo distretto. Le più frequenti sono infezioni severe e/o ricorrenti, malattia polmonare cronica, bronchiectasie, sinusiti. Più raramente invece troviamo malattie autoimmuni, malattie del tratto gastrointestinale, malattie epatiche, epatiti, tumori e allergie.
I quadri infettivi sono maggiormente sostenuti da batteri Streptococchi, Stafilococchi ed Haemophilus e dai rhinovirus e, considerando che tali infezioni sono ricorrenti (2-5 episodi/anno), si consiglia spesso profilassi antibiotica prevalentemente con i macrolidi a tutti i pazienti con sintomatologia tipica, PAD documentata o sospetta, soprattutto in evidenza di alterazioni strutturali TC.
Ai fini diagnostici i criteri più recenti sono stati elabori nel 2014 e rappresentano una riorganizzazione dei criteri ESID del 1999. Essi prevedono che ad una clinica caratteristica si associno:
• Marcata riduzione di IgG, IgA e/o IgM di almeno 2 deviazioni standard al di sotto della media per età;
• Almeno uno tra:
- Inadeguata risposta vaccinale (ma non è specificato che vaccino usare) e/o isoemoagglutinine assenti;
- Riduzione delle cellule B di memoria (meno del 70% dei valori normali per età);
• Esclusione di cause di ipogammaglobulinemia secondaria;
• Età superiore ai 4 anni;
• Mancato deficit di cellule T (qualora ci sia propendiamo per un quadro di immunodeficienza combinata).

Con questo lavoro di tesi è stata effettuata una valutazione osservazionale di 35 pazienti seguiti nell’Ambulatorio Pneumologico nei quali è stato riscontrato un quadro di Immunodeficienza anticorpale primitiva. 29 soggetti sono stati valutati nell’arco di 5 anni durante i quali è stata formulata diagnosi di deficit di Ig e sono state effettuate le valutazioni pneumologiche per diagnosticare una compromissione respiratoria di accompagnamento alla diagnosi principale. 6 soggetti sono stati valutati prima presso l’Ambulatorio di Immunologia del reparto di Pediatria e successivamente presso l’Ambulatorio Pneumologico, essendo stata fatta diagnosi di Immunodeficienza anticorpale primitiva sin dall’infanzia.
Tutti i soggetti sono stati valutati con spirometria globale, in diversi è stato effettuato test di broncodilatazione, in altri un test di provocazione bronchiale con metacolina per valutare la presenza di forma asmatica. Inoltre, in alcuni pazienti, è stato possibile valutare l’andamento del FEV1 nel tempo poiché si avevano a disposizione almeno 5 rivalutazioni seriate della funzionalità respiratoria effettuate nell’arco di 3-4 anni.
I soggetti che avevano una quadro suggestivo alla Rx Torace hanno effettuato anche TC TORACE, per validare o meno una diagnosi di bronchiectasie. Nei soggetti con segni di infezione delle vie aeree sono stati cercati germi nelle vie aeree.
I 35 soggetti sono 25 femmine e 10 maschi, di età media di 58,8 anni ± 21,5, tra cui, in relazione all’abitudine al fumo, 3 fumatori, 15 ex-fumatori e 17 non hanno mai fumato. Il Pack-years per i fumatori e per gli ex-fumatori è di 23,6 ± 15,3.
I pazienti hanno avuto un lungo periodo in media per arrivare alla diagnosi di immunodeficienza anticorpale, 72,0 mesi ± 79,2, solo in un caso la diagnosi è stata formulata nell’arco di un mese dalla presentazione dei sintomi. I motivi per cui erano venuti all'ambulatorio pneumologico erano nell'ordine: per 11 soggetti il sospetto di asma, per 11 le infezioni ricorrenti delle basse vie aeree, per 5 soggetti una broncopolmonite a lenta risoluzione, per altri 5 il sospetto di BPCO, per 2 quello di bronchiectasie, un soggetto era venuto per la scoperta di tubercolosi latente (lavoratore in sanità).
Come sintomo principale, la tosse era indicata in 16 soggetti, la dispnea in 9 e le infezioni ricorrenti in 10. Alla Spirometria risulta un FEV1 del 97,6% ± 22,5 rispetto al teorico, mentre l'indice di Tiffeneau è risultato 92,2% ± 12,7 rispetto al teorico, con alterazione ostruttiva in 13 soggetti e restrittiva in 2. Negli ostruiti è stato effettuato un test di bronco-dilatazione con 400 mcg di salbutamolo, positivo solo in 3 soggetti. In 17 soggetti è stato eseguito test con metacolina, da cui risultava una franca iperreattività bronchiale in 7 soggetti.
In 29 soggetti è stata effettuata TC TORACE, che ha mostrato bronchiectasie in 15 soggetti e segni di bronchiolite in 4 soggetti.
La ricerca di germi nelle vie aeree è stata fatta in 16 soggetti, in 8 dei quali la risposta è stata positiva. In questi soggetti sono state impostate terapie a lungo termine, soprattutto terapie respiratorie con combinazioni di LABA+ICS o LAMA+ICS in 27 soggetti, cicli di immunomodulatori in 5 soggetti, macrolidi a lungo termine in 16 soggetti, mentre, dopo valutazione immunologica, 14 soggetti sono stati avviati a infusioni di immunoglobuline.
Dei 28 pazienti studiati dal punto di vista immunologico l’Immunodeficienza predominante è risultata essere l’Immunodeficienza Comune Variabile con 12 casi. 9 casi sono da attribuire a deficit di sottoclassi IgG, 5 pazienti hanno un’ipogammaglobulinemia aspecifica con solo deficit di IgG non classificabile in nessuna delle forme di Immunodeficienza anticorpale primitiva note, 1 caso è in realtà un sospetto di Immunodeficienza secondaria e 1 paziente non ha mostrato alcuna alterazione dei parametri ematochimici. I soggetti che hanno mostrato di avere immunodeficienze anticorpali primitive hanno: bronchiectasie in 15 casi, asma bronchiale in 10 casi (solo 7 con franca iperreattività bronchiale), il resto infezioni ricorrenti delle vie aeree.
La terapia che si è resa necessaria per mantenere un controllo di malattia è risultata dalla combinazione non solo inalatoria, ma anche di terapia preventiva delle infezioni, talvolta capace da sola di ridurre i rischi di riacutizzazione, in altre occasioni invece affiancata o sostituita dalla terapia di scelta delle infusioni di immunoglobuline.
Lo studio osservazionale condotto riflette quanto espresso in letteratura in merito alle presentazioni cliniche di malattia polmonare più tipiche in pazienti con sottostante deficit di Ig. È inoltre interessante il “time to diagnosis” analizzato (ovvero che dalla presentazione dei segni e sintomi alla diagnosi possa intercorrere un tempo molto lungo, in media 72,0 mesi ± 79,2) per rafforzare ulteriormente il concetto di difficoltà diagnostiche nelle varie forme di deficit anticorpale.
La somministrazione in tempi adeguati della terapia sostitutiva, fondamentale per prevenire alterazioni polmonari irreversibili, si scontra con il ritardo diagnostico il quale, a sua volta, è strettamente dipendente dalla formulazione del sospetto di malattia in gran parte basata sulla clinica delle manifestazioni polmonari che sono predominanti. Pertanto, avere un quadro chiaro di malattia polmonare contribuisce a ridurre il tempo alla diagnosi di Immunodeficienza, a somministrare precocemente la terapia sostitutiva e a prevenire le complicanze più temibili.
Sarebbe inoltre interessante poter valutare più a lungo termine i pazienti della casistica e confrontare i soggetti segnalati dalla Pediatria, nei quali sono state più precoci sia la diagnosi di Immunodeficienza che la somministrazione di terapia sostitutiva, con i soggetti che hanno avuto manifestazioni più tardive, così come diagnosi e terapia ritardate. Tutto ciò allo scopo di mettere in evidenza la presenza eventuale di differenti outcomes.