• alchilazione
• Grignard
• reattività
• reattivi organometallici
• Gem-diammine cicliche
• imidazolidine.
• esaidropirimidine

RELATORI: Prof. Mauro Pineschi, Prof.ssa Lucilla Favero
CANDIDATA: Benedetta Dodoli
SSD: CHIM/06 Anno accademico: 2021/2022

STUDIO DELLA REATTIVITA’ DI GEM-DIAMMINE CICLICHE CON REATTIVI DI GRIGNARD
Il Prof. Pineschi ed i suoi collaboratori negli ultimi anni hanno eseguito degli studi su strutture eterobicicliche biologicamente attive con attività secretagoga sul recettore del GLP-1. GLP-1 è un ormone secreto dalle cellule dell’ileo e del colon in grado di controllare la glicemia con vari meccanismi. In questi eterobicicli, è presente una funzione gem-diamminica, struttura organica che presenta un atomo di carbonio legato a due atomi di azoto. Dallo studio effettuato su queste strutture eterobicicliche, era emersa una nuova reattività a carico della funzione gem-diamminica fino ad ora mai incontrata. Facendo reagire questi composti con reattivi organometallici (Grignard), si ha la rottura del legame C-N e l’alchilazione da parte del nucleofilo sul carbonio che porta i due azoti. In questo modo è possibile effettuare la funzionalizzazione di strutture azotate con un nuovo approccio. In questa tesi vengono riportati i risultati di varie prove effettuate su gem-diammine cicliche semplici (esaidropirimidine e imidazolidine) con reattivi di Grignard in presenza o meno di catalizzatori a base di rame. Le esaidropirimidine e le imidazolidine testate, sono state sintetizzate modificando procedure riportate in letteratura a partire da diammine commerciali con formaldeide o altre aldeidi. La funzione amminica secondaria delle gem-diammine cicliche, è stata protetta utilizzando diversi gruppi protettori portando alla formazione di ammidi o tosilammidi. A questo punto, le strutture sintetizzate, sono state sottoposte a reazioni di alchilazione con reattivi di Grignard con e senza catalizzatori. Attraverso dati teorici e sperimentali, è stato possibile spiegare e dimostrare che le uniche gem-diammine cicliche che reagiscono sono quelle tosilate. La reazione di alchilazione è a due stadi e lo stadio cineticamente dominante risulta essere la rottura del legame C-N. Un primo studio è stato effettuato su gem-diammine cicliche non sostituite sul carbonio C2, portando alla formazione di diammine sostituite non presenti in letteratura, con conversioni comprese tra il 70 e il 100%. Successivamente abbiamo iniziato uno studio della reattività di gem-diammine cicliche sostituite sul C2, con la formazione di diammine funzionalizzate chirali, conversioni comprese tra 95-100% e rese molto alte. I prodotti di alchilazione sono stati quasi tutti caratterizzati senza la necessità di purificazione cromatografica data la notevole pulizia dei corrispondenti grezzi di reazione. Al momento solo i reattivi di Grignard si sono dimostrati efficaci in questo tipo di reattività, mentre altri reattivi organometallici come gli organolitio hanno fornito miscele complesse con conversioni incomplete. È stato quindi cercato di razionalizzare il ruolo del magnesio in queste reazioni anche dal punto di vista computazionale.