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I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono disordini dello sviluppo. Le manifestazioni cliniche sono caratterizzate da alterazioni nelle aree d’interazione sociale e della comunicazione verbale e non verbale, associate ad un repertorio di comportamenti, interessi ed attività ristretto e disfunzionale. SETD5 è un nuovo candidato fra i geni associati a rischio ASD. La proteina SETD5 regola lo stato di metilazione della Lisina 36 dell’istone H3 (H3K36) nella regione trascritta di diversi geni bersaglio, codificanti proteine fondamentali per la sinaptogenesi, neurogenesi e neurotrasmissione. Nel laboratorio ospitante è stata creata una linea mutante per perdita di funzione (LoF) del gene setd5 mediante la tecnica di gene editing CRISPR/Cas9 usando il teleosteo zebrafish come modello animale. Il mio progetto verte intorno alla caratterizzazione di tale modello mutante di setd5, analizzandone in particolar modo le anomalie motorie, cognitive e sociali mediante test comportamentali specifici. Al fine di verificare l’esistenza di meccanismi molecolari compensatori attivati dalla LoF di setd5, sono state eseguite analisi di RT-qPCR per i trascritti genici nsd1a e nsd1b su cDNA di cervelli adulti F2. Come Setd5, le proteine codificate dai geni nsd1a e nsd1b sono membri appartenenti famiglia delle proteine SET domain, con analoga attività metiltrasferasica sui residui H3K36.
In ultima analisi, abbiamo proposto una linea transgenica di zebrafish inducibili per il gene setd5 su cui poter condurre screening di nuove molecole e ripristino di funzionalità genica basata sul sistema Tol2 che sfrutta la strategia Gal4/UAS per indurre l’espressione di setd5 nel sistema nervoso dei mutanti eterozigoti per il gene.