• GH
• transizione

Introduzione. L'ormone della crescita (GH) non svolge la sola attività di promotore dell'accrescimento staturale del bambino, ma determina anche modifiche sostanziali dell'assetto endocrino-metabolico del soggetto. Il deficit di GH (GHD) non va, perciò, inteso solo come una auxopatia, quanto come una sindrome più ampia, caratterizzata da specifiche alterazioni biochimiche e metaboliche, quali l'alterazione della composizione corporea e del profilo lipidico. È sulla base di queste evidenze che studi successivi hanno focalizzato l'attenzione sui soggetti affetti da GHD nel corso della fase di transizione: quel periodo di tempo compreso tra il completamento dello sviluppo auxologico, con il raggiungimento della statura finale, e l'età del giovane adulto, nella quale si raggiunge la stabilizzazione dei vari processi maturativi, metabolici ed endocrini.
Nel corso della fase di transizione, infatti, si verificano quelle modificazioni che determinano lo sviluppo e la maturazione del soggetto nella sua complessità, sino al raggiungimento della struttura corporea dell'adulto.
Il GH svolge un ruolo determinante in questa fase della vita. Questa funzione è stata messa in risalto da molti studi che, negli ultimi anni, hanno valutato gli effetti della sospensione della terapia a base di GH umano ricombinante (rhGH) nei soggetti che hanno raggiunto la statura finale e, soprattutto, gli eventi che seguono alla reintroduzione della terapia stessa.
È stato così dimostrato che, nel corso della transizione, il GH è fondamentale al raggiungimento di una adeguata composizione corporea, che il deficit ormonale determina l'incremento della massa grassa rispetto alla massa magra e che la terapia effettuata nel corso della fase di transizione consente la normalizzazione di questi parametri.
Il GH è indispensabile allo sviluppo minerale osseo. I soggetti affetti da GHD, trattati sino al raggiungimento della statura finale e valutati tramite densitometria ossea a doppio raggio-X (DXA) negli anni successivi, hanno mostrato un picco di massa ossea inferiore e più tardivo rispetto a ai soggetti di pari età e sesso ed, inoltre, una precoce riduzione della densità minerale ossea (BMD), già pochi anni dopo il raggiungimento del picco.
Infine il GH è in grado di normalizzare il profilo di rischio cardiovascolare in quanto il deficit ormonale determina, anche nei soggetti in fase di transizione, l'aumento del colesterolo totale, del colesterolo LDL, del rapporto tra colesterolo totale ed HDL e della apolipoproteina B, oltre a un aumento dei marker infiammatori e ad una riduzione dei livelli di adiponectina. Lievemente modificate, ma comunque nella norma, risultano le alterazioni morfologiche e funzionali cardiache.
È quindi indispensabile individuare tra i soggetti affetti da GHD nel corso dell'infanzia coloro i quali necessitano di proseguire il trattamento anche durante la fase di transizione. Per questo motivo, una volta raggiunta la statura finale e risolto il quadro auxologico della patologia, i soggetti vengono sottoposti ad una rivalutazione che si propone di identificare i pazienti affetti da GHD persistente. Tale rivalutazione viene effettuata mediate un test di provocazione. Il gold-standard è oggi considerato il test di tolleranza insulinica (ITT), ma anche il test al GHRH potenziato con arginina (GHRH+ARG) può essere utilizzato nei soggetti nei quali è controindicato il test ITT. I valori soglia, entro i quali è lecito considerare il soggetto GH sufficiente (GHS), sono stati oggetto di disquisizione ma, ad oggi, è stato dimostrato che un picco di GH inferiore a 6,1 ng/ml, nel caso si utilizzi il test ITT, ed inferiore a 19 ng/ml, nel caso si utilizzi il test GHRH+ARG, è da considerarsi patologico nei soggetti valutati durante la fase di transizione.
Nei soggetti risultati GHD al retest è quindi corretto proseguire il trattamento terapeutico e monitorare la risposta effettuando, ogni sei mesi, il dosaggio di IGF1, la cui secrezione è indotta dal GH. Infatti, dal momento che l'accrescimento non può più essere considerato la fisiologica risposta alla terapia, i livelli di IGF1, proporzionali ai livelli di GH, restano il principale parametro di efficacia della terapia.

Scopo. Il lavoro oggetto della tesi si propone come prosecuzione di un precedente studio effettuato presso la Sezione di Endocrinologia della Clinica Pediatrica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Pisa che ha valutato, mediante un follow-up di circa cinque anni, un gruppo di soggetti risultati GHD al retest che non hanno proseguito la terapia negli anni successivi. In questi pazienti è stata evidenziata una alterazione nel raggiungimento del picco di massa ossea che è risultato inferiore, tardivo e poco duraturo rispetto alla media.
Nella presente tesi sono stati valutati i soggetti che, a partire dall'anno 2009, hanno effettuato il retest e di sono stati confrontati alcuni parametri clinici, biochimici e strumentali dei pazienti risultati GHD con quelli dei pazienti risultati GHS. In seguito i soggetti GHS hanno interrotto la terapia mentre i soggetti GHD hanno proseguito il trattamento e, ad un anno di distanza, è stata effettuata una rivalutazione e un confronto del quadro endocrino-metabolico delle due popolazioni.
Con questo lavoro vogliamo valutare se la terapia nel corso della fase di transizione è sufficiente a normalizzare il processo di maturazione dell'organismo.

Risultati. Lo studio ha valutato una popolazione di 23 soggetti (19 maschi, 4 femmine) di età compresa tra i 16,2 e i 18,9 anni (età media di 17,7 anni) una volta raggiunta la statura finale. È stato evidenziato che, al momento del retest, la BMD, l'assetto lipidico, i parametri del metabolismo glucidico e fosfo-calcico non si discostavano dalla media della popolazione sana e restavano entro i range di normalità. I livelli di IGF1 erano significativamente ridotti nei soggetti affetti da GHD.
Ad un anno di distanza non sono state individuate modificazioni significative dei suddetti parametri, né nella popolazione GHD né in quella GHS, rimaste sostanzialmente sovrapponibili.
Le densitometrie ossee effettuate al momento del retest non mostravano differenze significative tra i due gruppi di soggetti ed anche dopo un anno di follow-up, sono risultate sovrapponibili. La densità minerale ossea, perciò, sia nei soggetti GHS che nei soggetti GHD che assumono la terapia, tende a incrementare verso il picco di massa ossea.
Correlazioni statisticamente significative sono state individuate tra le dimensioni corporee e la BMD, tra l'indice HOMA di resistenza insulinica e l'indice di massa corporea (BMI) e, soprattutto, è stata identificata una correlazione inversa dei livelli di IGF1 e del valore del picco di GH al retest con i livelli di colesterolo totale ed LDL.
Nonostante la mancanza di significatività, legata probabilmente al ridotto numero di pazienti, è opportuno notare che l'assetto lipidico al momento del retest mostra che la popolazione GHD ha livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL maggiori dei soggetti GHS e, ad un anno di distanza, permangono livelli di colesterolo più elevati nella popolazione GHD che mostra anche livelli lievemente aumentati di glicemia e insulinemia, restando, peraltro, nell'ambito della norma.

Conclusioni. La terapia nel corso della transizione è necessaria a normalizzare i livelli di BMD e a portare entro i parametri della norma l'assetto lipidico, nonostante quest'ultimo presenti modeste variazioni legate, probabilmente, all'alterazione del fine bilanciamento tra il GH e tutte le altri componenti endocrine del soggetto. Il modesto incremento dell'insulinemia e della glicemia è da attribuire all'attività controinsulare del GH, ma tali effetti sono comunque da ritenere minori, come dimostra la normalità dell'indice HOMA di insulinoresistenza, la mancata significatività statistica della alterazione rispetto al momento del retest e la sovrapponibilità di tali valori tra due le popolazioni, GHD e GHS, nonostante i GHS avessero interrotto la terapia.

Questo studio ha quindi dimostrato che la terapia nel corso della fase di transizione permette al soggetto di continuare il processo di sviluppo, caratteristico di questa fase, in modo sovrapponibile al soggetto sano.
L'interruzione della terapia nei pazienti che confermano il GHD al retest deve essere assolutamente evitata, in quanto determina l'alterazione di questo processo maturativo, impedendo al soggetto il raggiungimento di una struttura corporea adeguata, soprattutto dal punto di vista endocrino-metabolico.
La prosecuzione del trattamento, senza alcuna sospensione momentanea, consente, invece, un corretto processo di sviluppo e maturazione.
È quindi indispensabile, ai fini di un idoneo trattamento, che i soggetti affetti da GHD che hanno raggiunto la statura finale vengano sottoposti a rivalutazione. Coloro che al momento del retest mostreranno un ridotto picco di GH dovranno proseguire senza alcuna interruzione la terapia sostitutiva con rhGH.