• fibrosi polmonare idiopatica
• nintedanib

Background
La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una interstiziopatia polmonare cronica, progressiva e fibrosante ad eziologia sconosciuta. Rappresenta la forma più frequente e grave fra le interstiziopatie polmonari idiopatiche. È una patologia limitata ai polmoni, colpisce principalmente soggetti anziani ed è caratterizzata da un pattern istologico e/o radiologico “UIP (Usual Interstitial Pneumonia)” in assenza di altre cause note di interstiziopatia polmonare. L’IPF è una malattia a prognosi infausta con una sopravvivenza mediana dalla diagnosi di circa 2-3 anni se non trattata, ed ha un andamento imprevedibile.
Il nintedanib, un inibitore delle tirosin chinasi immesso in commercio nel 2015, è una delle due molecole approvate per il trattamento dell’IPF; non è tuttavia chiaro se i risultati relativi alla sicurezza ed all’efficacia di questo farmaco ottenuti negli studi registrativi siano riproducibili anche in “real life”.

Scopo della tesi
Scopo della tesi è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza del nintedanib nei pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica in “real life”. In particolare, sono stati analizzati:
• la mortalità per tutte le cause nel periodo dello studio;
• l’evoluzione ad un anno dalla diagnosi nel gruppo dei controlli e ad un anno
dall’inizio della terapia nel gruppo dei trattati in termini di declino funzionale
(FVC e DLCO) e progressione radiologica (score ILD);
• il tempo alla prima riacutizzazione e alla prima ospedalizzazione;
• la frequenza e la tipologia delle reazioni avverse del farmaco.
Obiettivo secondario è stato quello di valutare la correlazione tra alterazioni funzionali e immagini TC analizzate in automatico con il software proprietario CALIPER.

Pazienti e metodi
Questo studio è un’analisi osservazionale, retrospettiva, monocentrica ed in "real life" che coinvolge 99 pazienti con diagnosi di IPF seguiti dal reparto di Pneumologia Universitaria dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana fra il 1° dicembre 2009 e il 31 dicembre 2019.
I pazienti sono stati divisi in due gruppi: un gruppo di pazienti trattati con nintedanib ed uno di pazienti non trattati con alcun farmaco. L’analisi è poi stata condotta sia con l’approccio “intention to treat” (ITT) in cui sono stati analizzati tutti i pazienti che avessero ricevuto la prescrizione del farmaco indipendentemente dalla sua effettiva assunzione o assunzione a dosaggio ridotto a seguito di effetti collaterali, sia con l’approccio “per protocol” (PP) in cui sono stati analizzati solo i pazienti che avessero ricevuto tutte le dosi del farmaco a dosaggio pieno.
Sono stati valutati in tutti i pazienti la mortalità per tutte le cause nel periodo dello studio, il tempo alla prima riacutizzazione ed il tempo alla prima ospedalizzazione per cause respiratorie.
Nei soggetti per cui erano disponibili i dati, sono stati analizzati:
• la progressione funzionale espressa come FVC % del predetto e DLCO % del
predetto dopo un anno dalla diagnosi nei non trattati e dopo un anno
dall’inizio del trattamento nei trattati;
• la progressione radiologica valutata tramite metodica automatica con
software proprietario CALIPER dal reparto di Radiologia Universitaria
dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana;
• la correlazione fra funzione respiratoria (FVC) e l’indice radiologico ILD
ottenuto con il software CALIPER al basale.
Nei soggetti trattati, infine, è stata analizzata la sicurezza del nintedanib valutando l’incidenza e la tipologia di reazioni avverse e le riduzioni di posologia o sospensioni per reazioni avverse.

Risultati
L’analisi delle caratteristiche dei pazienti al basale nel gruppo dei trattati e nel gruppo dei non trattati non ha evidenziato significative differenze fra i due gruppi.
Nel gruppo dei pazienti non trattati è stata evidenziata una mortalità per tutte le cause nel periodo di studio significativamente maggiore rispetto al gruppo dei pazienti trattati “ITT”. Nel gruppo dei pazienti trattati “PP” la mortalità è risultata minore rispetto ai controlli, ma non è stata raggiunta la significatività statistica.
Il tempo alla prima riacutizzazione è significativamente maggiore nei pazienti trattati “ITT” rispetto ai pazienti non trattati; nel gruppo dei trattati “PP” non è stata raggiunta la significatività statistica.
Il tempo alla prima ospedalizzazione è risultato maggiore sia nei pazienti trattati “ITT” che “PP” rispetto al gruppo dei pazienti non trattati; tuttavia, il risultato non è statisticamente significativo.
Per quanto riguarda il declino funzionale, non è stata osservata differenza statisticamente significativa fra i gruppi.
La progressione radiologica non è risultata significativamente differente nei due gruppi.
La correlazione fra funzione respiratoria (FVC) e dati radiologici (ILD) al basale nei pazienti per cui erano disponibili i dati è risultata statisticamente significativa.
Si sono verificate reazioni avverse in 36 pazienti; in 25 di questi pazienti è stata ridotta la posologia del farmaco, mentre in 5 pazienti il farmaco è stato sospeso per mancanza di controllo delle reazioni avverse nonostante la riduzione di posologia o per insorgenza di reazioni avverse gravi. La reazione avversa più comune è la diarrea, insorta in 31 pazienti.

Conclusioni
Il nintedanib è un farmaco efficace nell’aumentare la sopravvivenza dei pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica e nel ritardare l’insorgenza di riacutizzazioni della malattia, eventi clinici rilevanti associati ad un aumento di morbilità e mortalità nel paziente.
Il nintedanib ha mostrato un buon profilo di sicurezza; tuttavia, la terapia con questo farmaco si associa ad incidenza in più della metà dei pazienti di reazioni avverse; la più frequente reazione avversa è la diarrea, che nella maggior parte dei pazienti, se non tollerata, può essere ben controllata con riduzione della posologia del farmaco.
Si conferma che l’indice radiologico ILD ottenuto mediante software quantitativo automatico proprietario CALIPER correla con la funzione respiratoria espressa in termini di FVC; questo indice potrebbe dunque essere utilizzato per la valutazione del paziente.