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Archivio digitale delle tesi discusse presso l'Università di Pisa

Tesi etd-02182019-161459


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale LM6
Autore
PIEROTTI, ALICE
URN
etd-02182019-161459
Titolo
Ruolo fisiologico e farmacologico dei recettori dopaminergici sulle beta cellule pancreatiche: meccanismo d'azione dei farmaci dopamino-agonisti e antagonisti sul rilascio di insulina.
Dipartimento
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Relatori
relatore Prof. Scarselli, Marco
Parole chiave
  • peripheral dopamine
  • beta cells
  • antipsychotics
  • recettori dopaminergici
  • beta cellule pancreatiche
  • farmaci dopamino-agonisti
  • farmaci antagonisti
  • rilascio di insulina
  • dopamina
Data inizio appello
12/03/2019
Consultabilità
Non consultabile
Data di rilascio
12/03/2089
Riassunto
La dopamina è un neurotrasmettitore endogeno che fa parte, insieme ad epinefrina e norepinefrina, della famiglia delle catecolamine, e attraverso i suoi recettori a livello del sistema nervoso centrale modula numerose funzioni, quali l’attività psichica, cognitiva e motoria.
Il ruolo della dopamina in periferia, invece, rimane non ben definito, tuttavia si ritiene che in aggiunta alla funzione di neurotrasmettitore nel SNC, questo mediatore abbia varie funzioni in periferia soprattutto con attività autocrina/paracrina, partecipando così alla regolazione di diversi organi al di fuori del cervello.
La dopamina periferica, che sembra provenire principalmente dai sui precursori presenti nel cibo, risulta avere un effetto nei sistemi periferici in determinate condizioni, sia fisiologiche che patologiche. Questi effetti includono ad esempio variazioni della pressione arteriosa, della natriuresi e dell’omeostasi glucidica.
Pertanto, in questa tesi, ci siamo soffermati in particolare sull’azione della dopamina nelle β-cellule pancreatiche. A tale livello, è presente un circuito a feedback negativo mediato dalla dopamina, il quale modulerebbe la secrezione di insulina. Inoltre, la presenza dei recettori dopaminergici nelle β cellule, rende quest’ultime potenziali target indesiderati dei farmaci antipsicotici o dopamino-agonisti.
In questo studio, abbiamo utilizzato come modello la linea cellulare INS-1E derivata da un insulinoma di ratto, che è risultata essere un sistema ideale per poter alterare e caratterizzare i meccanismi molecolari, recettoriali e non, responsabili del rilascio di insulina.
Nella prima parte, gli esperimenti condotti si sono proposti di verificare l’effettiva capacità di farmaci antipsicotici e dopamino-agonisti di modulare il rilascio di insulina nelle cellule INS-1E. L’influenza degli antipsicotici sia tipici che atipici sulla secrezione insulinica stimolata dal glucosio (GSIS) è stata presa in considerazione, dove questi ultimi hanno portato ad un aumento di rilascio di insulina. Questo meccanismo potrebbe essere un elemento rilevante alla base delle alterazioni metaboliche associate al loro utilizzo.
Successivamente, sono stati effettuati ulteriori esperimenti utilizzando farmaci dopamino-agonisti, e anche in questo caso abbiamo trovato alterazioni nel rilascio di insulina che potrebbero associarsi ad alterazioni glucidiche nel trattamento della malattia di Parkinson.
Nella seconda parte dello studio sono state indagate le vie di signaling a valle del recettore D2, cercando di capire il suo ruolo fisiologico nelle β cellule e quale sia la via implicata nella modulazione della secrezione di insulina. Le principali vie prese in esame sono quella classica (proteina G dipendente), la quale contribuisce all’attivazione della chinasi ERK, e quella alternativa basata sull’attivazione della proteina β-arrestina, che sembra influire soprattutto sull’attività della chinasi Akt.
Quest’analisi dettagliata sulla selettività funzionale (biased agonism) del recettore D2 nelle β cellule offre indicazioni rilevanti al fine di comprendere il meccanismo molecolare alla base della possibile jnsorgenza del diabete di tipo 2 in seguito all’uso di farmaci antipsicotici e antiparkinson, con l’obiettivo di trovare nuove molecole prive di questi effetti indesiderati.
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