ETD system

Electronic theses and dissertations repository

 

Tesi etd-02182013-150052


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
COVIELLO, VITO
URN
etd-02182013-150052
Title
Progettazione, sintesi e valutazione biologica di nuovi inibitori di RET-chinasi a nucleo 1,2,4-triazolico
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore La Motta, Concettina
relatore Sartini, Stefania
Parole chiave
  • inibitori chinasici
  • Ret-chinasi
  • triazoli
Data inizio appello
06/03/2013;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
06/03/2053
Riassunto analitico
Nel mio lavoro di tesi mi sono occupato di mettere a punto una via sintetica che mi conducesse ad ottenere molecole in grado di agire da inibitori della proteina chinasi RET (Rearranged during Transfection) per il trattamento del tumore tiroideo.<br>La tiroide è una ghiandola endocrina che produce ormoni detti ormoni tiroidei, che entrano nel circolo sanguigno e hanno la funzione di regolare il metabolismo. La tiroide rilascia il suo secreto dalle cellule follicolari sotto stimolazione di un altro ormone, il TSH (od ormone tireostimolante) prodotto dalla ghiandola pituitaria. Gli ormoni tiroidei sono prodotti dai tireociti e sono: la tiroxina (T4) e la triiodotinonina (T3) contenenti rispettivamente 4 e 3 atomi di iodio.<br>Tutte le forme di cancro a carico di ghiandole prendono il nome di adenocarcinomi: nel caso della tiroide si può avere un adenocarcinoma papillare (80%) oppure follicolare (11%) od a cellule di Hurtle (3%); il restante 6% di tumori maligni è costituito dal 5% in tumori midollari (di origine neuroendocrina), una forma particolarmente aggressiva, ma per fortuna rara (circa l&#39;1%), è il cosiddetto carcinoma anaplastico della tiroide che dà precocemente metastasi a distanza. <br>Il cancro papillare tiroideo è il tumore maligno alla tiroide più comune, ha una incidenza media di 0,5-10 casi ogni 100.000 persone. L’eziologia dell’insorgenza del carcinoma papillare tiroideo non è stata ancora ben chiarita ma fra i fattori di rischio accertati c&#39;è il cosiddetto gozzo, caratterizzato da numerosi noduli benigni della ghiandola dovuti a carenza di iodio che può in alcuni casi predisporre alla trasformazione maligna delle cellule.<br>Un altro fattore di rischio accertato è l&#39;esposizione a radiazioni: il tumore della tiroide è più comune in persone che sono state trattate per altre forme tumorali con radioterapia sul collo oppure che sono state esposte a ricadute di materiale radioattivo. Le donne sono più colpite degli uomini nella proporzione di quattro a uno.<br>Gli ultimi anni sono stati caratterizzati da significativi passi avanti nella comprensione delle basi molecolari che scatenano l’insorgenza del cancro alla tiroide. Le alterazioni principali responsabili della trasformazione neoplastica sono: la deregolazione genica e l’attivazione di vie di crescita tumorali ubiquitarie, come la segnalazione MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) e PI3K/AKT (phosphatidylinositol 3-kinase/AKT). Altre specifiche mutazioni possono avvenire nelle vie di trasduzione del segnale e nelle proteine mediatrici di queste vie, come le proteine RAS. <br>In particolare il recettore RET appartiene alla famiglia delle proteine tirosin-chinasi e l’oncogene RET/PTC, che codifica per un recettore RET mutato, gioca un ruolo importante nello sviluppo del carcinoma papillare della Tiroide.<br>Il trattamento terapeutico attualmente raccomandato per il cancro papillare tiroideo è la tiroidectomia totale seguita da una radioterapia con 131I. Tuttavia nel 20% dei casi il trattamento non ha successo e i pazienti vedono l’aspettativa di vita media calare drasticamente rispetto al resto della popolazione. La ricerca si è quindi diretta verso lo studio di composti in grado di inibire la cascata di segnali mediata da RET; un’opzione terapeutica attraente. <br>Lo scopo del mio progetto di tesi è stato quindi quello di mettere a punto una via sintetica che conducesse all&#39;ottenimento di molecole a nucleo triazolico, correlate al composto hit di partenza <br>3((4-clorofeniltio)metil)-5-(4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazolo individuato come nuove ed efficace inibitore di RET tramite uno studio di virtual screening.
File