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Tesi etd-02182013-125717


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
MARTELLO, ANNALISA
URN
etd-02182013-125717
Title
Sintesi di bioisosteri dei flavonoidi con potenziale attivita antiaterogena
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof. La Motta, Concettina
relatore Dott.ssa Sartini, Stefania
Parole chiave
  • aterosclerosi.
  • flavonoidi
Data inizio appello
06/03/2013;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
06/03/2053
Riassunto analitico
<br>L’aterosclerosi è una condizione patologica cronica e progressiva su base degenerativo-infiammatoria che si manifesta soprattutto a carico delle arterie elastiche e muscolari di grande e medio calibro ed e’ responsabile dell’insorgenza dei più comuni eventi avversi del sistema cardiovascolare quali infarto del miocardio e ictus.<br>Danni cronici all’endotelio fanno sì che esso perda le sue capacità di mantenimento dell’omeostasi vascolare, permettendo così l’adesione di piastrine e monociti. La permeabilità vasale viene compromessa, favorendo la penetrazione di numerosi costituenti plasmatici, tra cui lipoproteine a bassa densità e cellule dell’infiammazione. Tali processi vengono amplificati dalla produzione in loco di molecole vasoattive, citochine e fattori di crescita che promuovono la progressione del danno locale, il quale si concretizza nel progressivo ispessimento della parete arteriosa sino alla formazione della placca ateromasica. <br>L’evento iniziante primario nell’aterosclerosi e’ dunque l’accumulo di lipoproteine LDL nello spazio sub-endoteliale del vaso arterioso.<br> Le lipoproteine infiltrate nell’intima, vanno incontro inizialmente ad ossidazione a carico della componente lipidica (formazione di idroperossidi, lisofosfolipidi, ossisteroli, aldeidi ecc.) e successivamente di quella proteica (rotture dello scheletro proteico, derivatizzazione di alcuni amminoacidi con residui lipidici ossidati). Una volta ossidate, si legano in modo preferenziale al recettore &#34;scavenger&#34; dei macrofagi, inducendo la formazione di cellule schiumose e di radicali liberi dell’ossigeno (ROS). E’ noto da tempo che l&#39;aumentata produzione di ROS ha un ruolo chiave nell&#39;innescare il processo aterosclerotico danneggiando la parete vasale, tramite l&#39;attivazione di NF-kB. Infatti, i ROS promuovono,oltre al danno endoteliale, l&#39;adesione monocitaria. Le cellule endoteliali della parete vasale esprimono costitutivamente la NO sintasi (eNOS) e producono NO, il quale regolarizza il tono vasale utilizzando come effettore NF-kB. E’ probabile che in vivo possa realizzarsi un&#39;alterazione dell&#39;omeostasi dell&#39;NO in seguito ad un aumentato stress ossidativo, e che ciò possa condurre alla progressione della lesione aterosclerotica ed alla sua instabilità. E’ stato osservato che uno dei meccanismi responsabili di tale disfunzione endoteliale è proprio l&#39;anomala attività della COX, che attraverso un processo non ancora ben noto, è in grado di causare stress ossidativo alterando la produzione di NO. L&#39;inibizione quindi di tale enzima può ripristinare la normale funzione endoteliale. E’ stato dimostrato, inoltre, che possa esserci un feedback diretto tra le due condizioni, in quanto si è visto un aumento di espressione di COX-2 proprio quando le cellule sono soggette ad aumentato stress ossidativo.<br>Tale implicazione della COX-2, nell’indurre stress ossidativo nella patogenesi del danno aterosclerotico suggerisce quindi l&#39;importanza dell’uso di sistemi anti-ossidanti nella difesa dell&#39;endotelio ed infine anche nella stabilizzazione di placca.<br>La COX-2, oltre a svolgere un ruolo nell&#39;omeostasi dell&#39;endotelio, è anche coinvolta nella progressione della placca aterosclerotica, promuovendone quindi di conseguenza la rottura. Infatti, nelle placche la COX-2 modula l&#39;attività dei macrofagi. I macrofagi sintetizzano le metalloproteinasi (MMP), enzimi di degradazione della matrice della placca. Il rilascio di MMP dipende dall&#39;attività sequenziale di COX-2 e PGE sintasi (mPGES-1).<br>Pertanto, i mediatori implicati nella modulazione di COX-2 sono target ottimali di intervento terapeutico per la stabilizzazione di placca. <br>Diversi studi hanno mostrato che a livello della placca aterosclerotica si ha la produzione di PGHS-2 e per questo motivo ai pazienti affetti da questa patologia vengono somministrati farmaci antinfiammatori.<br>Dato il coinvolgimento primario nel processo aterosclerotico della COX-2, il gruppo di ricerca dove ho svolto il mio lavoro di tesi si è focalizzato sulla sintesi di una classe di molecole inibenti in maniera preferenziale tale enzima, aventi quindi propriètà antinfiammatorie e al tempo stesso, funzione antiossidante. Questa classe di molecole è rappresenta dal 2-fenil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-one, tale molecola è un bioisostero dei flavonoidi, classe di composti che mostrano questi effetti pleiotropici. Il mio lavoro è stato quello di sintetizzare molecole apportando delle modifiche a questo nucleo, in modo da migliorare le proprietà biologiche e caratterizzare le opportune relazioni struttura attività.<br><br><br><br>
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