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Tesi etd-02182013-125717


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
MARTELLO, ANNALISA
URN
etd-02182013-125717
Title
Sintesi di bioisosteri dei flavonoidi con potenziale attivita antiaterogena
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Supervisors
relatore Prof. La Motta, Concettina
relatore Dott.ssa Sartini, Stefania
Parole chiave
  • aterosclerosi.
  • flavonoidi
Data inizio appello
06/03/2013;
Consultabilità
Parziale
Data di rilascio
06/03/2053
Riassunto analitico

L’aterosclerosi è una condizione patologica cronica e progressiva su base degenerativo-infiammatoria che si manifesta soprattutto a carico delle arterie elastiche e muscolari di grande e medio calibro ed e’ responsabile dell’insorgenza dei più comuni eventi avversi del sistema cardiovascolare quali infarto del miocardio e ictus.
Danni cronici all’endotelio fanno sì che esso perda le sue capacità di mantenimento dell’omeostasi vascolare, permettendo così l’adesione di piastrine e monociti. La permeabilità vasale viene compromessa, favorendo la penetrazione di numerosi costituenti plasmatici, tra cui lipoproteine a bassa densità e cellule dell’infiammazione. Tali processi vengono amplificati dalla produzione in loco di molecole vasoattive, citochine e fattori di crescita che promuovono la progressione del danno locale, il quale si concretizza nel progressivo ispessimento della parete arteriosa sino alla formazione della placca ateromasica.
L’evento iniziante primario nell’aterosclerosi e’ dunque l’accumulo di lipoproteine LDL nello spazio sub-endoteliale del vaso arterioso.
Le lipoproteine infiltrate nell’intima, vanno incontro inizialmente ad ossidazione a carico della componente lipidica (formazione di idroperossidi, lisofosfolipidi, ossisteroli, aldeidi ecc.) e successivamente di quella proteica (rotture dello scheletro proteico, derivatizzazione di alcuni amminoacidi con residui lipidici ossidati). Una volta ossidate, si legano in modo preferenziale al recettore "scavenger" dei macrofagi, inducendo la formazione di cellule schiumose e di radicali liberi dell’ossigeno (ROS). E’ noto da tempo che l'aumentata produzione di ROS ha un ruolo chiave nell'innescare il processo aterosclerotico danneggiando la parete vasale, tramite l'attivazione di NF-kB. Infatti, i ROS promuovono,oltre al danno endoteliale, l'adesione monocitaria. Le cellule endoteliali della parete vasale esprimono costitutivamente la NO sintasi (eNOS) e producono NO, il quale regolarizza il tono vasale utilizzando come effettore NF-kB. E’ probabile che in vivo possa realizzarsi un'alterazione dell'omeostasi dell'NO in seguito ad un aumentato stress ossidativo, e che ciò possa condurre alla progressione della lesione aterosclerotica ed alla sua instabilità. E’ stato osservato che uno dei meccanismi responsabili di tale disfunzione endoteliale è proprio l'anomala attività della COX, che attraverso un processo non ancora ben noto, è in grado di causare stress ossidativo alterando la produzione di NO. L'inibizione quindi di tale enzima può ripristinare la normale funzione endoteliale. E’ stato dimostrato, inoltre, che possa esserci un feedback diretto tra le due condizioni, in quanto si è visto un aumento di espressione di COX-2 proprio quando le cellule sono soggette ad aumentato stress ossidativo.
Tale implicazione della COX-2, nell’indurre stress ossidativo nella patogenesi del danno aterosclerotico suggerisce quindi l'importanza dell’uso di sistemi anti-ossidanti nella difesa dell'endotelio ed infine anche nella stabilizzazione di placca.
La COX-2, oltre a svolgere un ruolo nell'omeostasi dell'endotelio, è anche coinvolta nella progressione della placca aterosclerotica, promuovendone quindi di conseguenza la rottura. Infatti, nelle placche la COX-2 modula l'attività dei macrofagi. I macrofagi sintetizzano le metalloproteinasi (MMP), enzimi di degradazione della matrice della placca. Il rilascio di MMP dipende dall'attività sequenziale di COX-2 e PGE sintasi (mPGES-1).
Pertanto, i mediatori implicati nella modulazione di COX-2 sono target ottimali di intervento terapeutico per la stabilizzazione di placca.
Diversi studi hanno mostrato che a livello della placca aterosclerotica si ha la produzione di PGHS-2 e per questo motivo ai pazienti affetti da questa patologia vengono somministrati farmaci antinfiammatori.
Dato il coinvolgimento primario nel processo aterosclerotico della COX-2, il gruppo di ricerca dove ho svolto il mio lavoro di tesi si è focalizzato sulla sintesi di una classe di molecole inibenti in maniera preferenziale tale enzima, aventi quindi propriètà antinfiammatorie e al tempo stesso, funzione antiossidante. Questa classe di molecole è rappresenta dal 2-fenil-pirido[1,2-a]pirimidin-4-one, tale molecola è un bioisostero dei flavonoidi, classe di composti che mostrano questi effetti pleiotropici. Il mio lavoro è stato quello di sintetizzare molecole apportando delle modifiche a questo nucleo, in modo da migliorare le proprietà biologiche e caratterizzare le opportune relazioni struttura attività.



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