• antagonisti della trombina
• Antiaggreganti piastrinici
• Atopaxar
• PAXAR
• recettore PAR-1
• Vorapaxar

L’uso di farmaci antiaggreganti piastrinici rappresenta attualmente la miglior strategia per il trattamento e la prevenzione delle trombosi arteriose; la limitazione principale di queste terapie è l’aumentato rischio emorragico. Un possibile approccio della terapia antitrombotica è l’inibizione diretta o indiretta della trombina, serin-proteasi che nella cascata di emostasi e coagulazione promuove la trasformazione del fibrinogeno in fibrina e attiva l’aggregazione piastrinica. La trombina agisce sulle piastrine attivando specifici recettori di superficie accoppiati a proteine G, denominati PAR (Protease Activated Receptor); il tipo recettoriale PAR 1 è il più diffuso nelle piastrine umane. La trombina opera una scissione proteolitica della porzione terminale del dominio extracellulare di PAR 1, liberando una nuova sequenza ammino-terminale: questa stabilisce un legame intramolecolare con il corpo del recettore promuovendo la trasduzione del segnale e attivando l’aggregazione piastrinica. Un’azione selettiva sul recettore PAR 1, non incidendo sulle altre funzioni della trombina, permette di ampliare il margine di sicurezza rispetto a fenomeni emorragici. In questa tesi sono trattati nuovi antagonisti del recettore PAR 1 denominati genericamente “PAXAR”: sono riportate sintesi, relazioni struttura-attività e modelli di interazione col recettore che hanno portato allo sviluppo di farmaci e di nuove molecole attualmente in fase di sperimentazione preclinica e clinica.