• aldoso reduttasi
• pirazolo pirimidine

Con il termine diabete mellito si identifica un gruppo di disturbi metabolici caratterizzati da alti livelli di zuccheri (glucosio) nel sangue, causati da difetti nella secrezione o nell'azione dell'insulina, oppure dalla concomitanza di entrambe le cause. L'incapacità dell'insulina di svolgere normalmente i propri compiti ha inoltre degli effetti sul metabolismo delle proteine, dei carboidrati e dei lipidi.
Senza insulina, le cellule soffrono per mancanza di energia da glucosio, nonostante quest'ultimo abbondi nel sangue. Alcuni tessuti invece non richiedono insulina per l’uptake del glucosio e sono quindi paradossalmente esposti e danneggiati dall’eccessiva concentrazione plasmatica di questo zucchero.
Mentre i meccanismi patogenetici del diabete sono diversi, le complicanze a lungo termine sono le stesse e sono conseguenza delle disfunzioni metaboliche.
Col passare del tempo, il diabete può portare a cecità, insufficienza renale e provocare danni neurologici.
Il diabete è la terza causa di morte dopo infarto e cancro nei paesi evoluti.
Considerata la sua enorme diffusione nel mondo, la ricerca di nuovi agenti antidiabetici capaci di controllare i livelli glicemici e le alterazioni metaboliche e, allo stesso tempo, di prevenire la comparsa delle complicanze a lungo termine, è attualmente di grande interesse e può avere importanti ricadute con possibilità di sviluppo in campo clinico.
La terapia a base di insulina è in grado di prolungare la vita del paziente, ma non previene lo sviluppo di complicazioni, come neuropatie, nefropatie, vasculopatie, retinopatie e cataratta, le quali si manifestano in quei tessuti che non richiedono insulina per l’uptake del glucosio e che quindi sono esposti alla concentrazione plasmatica dello zucchero, che spesso aumenta eccessivamente.
In alcune cellule come quelle del tessuto nervoso, in cui non è richiesta insulina per assorbire il glucosio (tessuti insulino-indipendenti), la concentrazione di questo zucchero è direttamente proporzionale a quella plasmatica. Il glucosio penetra nelle cellule e viene prevalentemente metabolizzato attraverso la fosforilazione e la glicolisi; se in eccesso però una certa quota di zucchero può subire l'azione dell'enzima aldoso reduttasi ed essere convertito in sorbitolo, a sua volta trasformato dall'enzima sorbitolo deidrogenasi in fruttosio, in quella che viene definita la via dei polioli. L'eccessiva attivazione di questa via metabolica altera i potenziali redox e provoca un aumento dell'osmolarità intracellulare; determina la formazione di radicali liberi dell'ossigeno e provoca alterazioni delle funzioni cellulari.
Gli inibitori della aldoso-reduttasi (ARIs) inibiscono l'azione dell'enzima AR che viene attuata in tutti i distretti interessati alle complicanze del diabete mellito, in presenza di alte concentrazioni di glucosio. L'uso degli inibitori AR impedisce l'accumulo di sorbitolo che si è visto avere un ruolo determinante nella patogenesi di queste manifestazioni.
Vi sono numerosi dati sperimentali e clinici che indicano come gli inibitori dell'AR abbiano aperto interessanti prospettive nella prevenzione dell'insorgenza e della progressione delle complicanze del diabete mellito.
L’attività di ricerca, oggetto di questa tesi di laurea, è stata dedicata alla sintesi di nuovi derivati pirazolo-pirimidinici, quali inibitori dell’enzima aldoso reduttasi.