• bis(ossazoline)
• catalisi enantioselettiva
• catalisi eterogenea
• catalizzatori recuperabili
• derivati alcaloidici
• fosforoammiditi
• ossazaborolidine

cNell’ambito della chimica organica sintetica, un notevole sviluppo ha avuto negli ultimi decenni la sintesi di sostanze chirali in forma enantiomericamente arricchita, con l’obiettivo di ottenere intermedi e prodotti di particolare interesse in campo farmaceutico ed agrochimico, ma anche di ampio utilizzo nell’industria degli aromi e fragranze. Tali sostanze chirali possono essere preparate con vari metodi, fra cui uno dei più convenienti, in linea di principio, è indubbiamente la catalisi enantioselettiva. Con questo approccio si ha, infatti, il vantaggio di ottenere un prodotto enantiomericamente arricchito o puro a partire da precursori achirali e da una piccola quantità di sistema catalitico chirale ( il “catalizzatore asimmetrico”).
Tali trasformazioni, effettuate con sistemi catalitici chirali solubili nel mezzo di reazione (catalizzatori omogenei), sono solitamente molto efficienti dal punto di vista dell’attività e della stereoselettività, oltre ad essere facilmente studiabili e caratterizzabili con tecniche convenzionali, il che ne consente spesso un’ottimizzazione razionale. Tuttavia i principali inconvenienti che possono presentare sono la non sempre facile separazione del catalizzatore chirale (spesso molto costoso) dai prodotti di reazione e la sua notevole difficoltà di recupero e di riutilizzo. Ciò ha limitato fortemente l’applicazione pratica della catalisi enantioselettiva omogenea, specialmente in una prospettiva industriale. D’altra parte, i sistemi catalitici enantioselettivi eterogenei non presentano solitamente questo tipo di problema ma, allo stato attuale, la loro applicazione è sostanzialmente limitata a 2-3 tipi di trasformazioni.
Nel tentativo di coniugare i vantaggi dei due tipi di catalisi asimmetrica, omogenea ed eterogenea, nelle ultime decadi sono state studiate strategie che consistono nella modifica di sistemi catalitici solubili di provata efficienza: l’obiettivo di questo approccio è, in particolare, quello di impartire qualche proprietà distintiva (insolubilità, alto peso molecolare, ripartizione fra due fasi liquide immiscibili, ecc.) che ne consenta una più agevole separazione dalla miscela di reazione. Lo schema a lato riassume le principali strategie esplorate in questa ottica.
In particolare, sulla base dello stato fisico del catalizzatore nel corso della reazione, si possono distinguere due casi limite:
1. sistemi catalitici insolubili nell’ambiente di reazione, ottenuti tramite procedimenti di eterogeneizzazione degli analoghi omogenei su supporti insolubili.
2. sistemi catalitici solubili in una o più fasi liquide che compongono il mezzo di reazione. In questo caso i sistemi modificati sono ottenuti, per esempio, tramite supportazione dei catalizzatori originali su polimeri solubili (es. polimeri lineari come PEG, dendrimeri) o mediante introduzione di catene fluorurate o gruppi polari che ne consentono l’immobilizzazione (confinamento) in un solvente (es. fluorurato, acquoso, liquido ionico) immiscibile con quello che contiene reagenti e prodotti (solvente organico).
In particolare, per quanto riguarda il primo approccio, che è quello sfruttato nell’ambito di questo lavoro di tesi, è da notare che esistono varie modalità per realizzare l’eterogeneizzazione del catalizzatore su matrici insolubili. Questa include la natura dell’interazione (covalente, ionica, restrizione sterica) sfruttata per immobilizzare il sistema catalitico sulla matrice insolubile (il supporto) e la struttura di quest’ultimo che può essere di tipo inorganico (es. argille o vari silicati) od organico (generalmente un polimero reticolato), senza trascurare la procedura effettivamente adottata per l’ottenimento del materiale insolubile (es. copolimerizzazione di un monomero contenente l’unità chirale od ancoraggio dello stesso ad un supporto preformato). Tutti questi parametri possono avere un’influenza notevole sia sulle prestazioni catalitiche (attività ed enantioselettività) sia sulla possibilità di recupero e riutilizzo del sistema eterogeneizzato.
Idealmente, un catalizzatore supportato dovrebbe essere recuperato dalla miscela di reazione, senza alcuna contaminazione dei prodotti, e riutilizzato “molte volte”, con preservazione delle prestazioni catalitiche. In pratica questo risultato è, però ottenibile solo raramente, con vari problemi che possono ostacolare il raggiungimento di tale ambizioso obiettivo (il “santo Graal” della ricerca in questo campo). A parte la possibile instabilità intrinseca del sistema catalitico, da valutare caso per caso, l’inconveniente maggiore in questo senso, è tipicamente rappresentato dal distacco (leaching) del catalizzatore dal supporto, particolarmente serio nel caso di tecniche di eterogeneizzazione basate su interazioni non covalenti. Per questo motivo l’ancoraggio covalente della porzione organica al supporto (strategia Insoluble Polymer Bound, IPB) appare l’opzione più affidabile, consentendo di solito una completa ritenzione del catalizzatore od almeno del legante chirale (nel caso di complessi metallici). D’altra parte, nella maggior parte dei casi questo approccio richiede sforzi sintetici addizionali per l’ottenimento di un derivato effettivamente immobilizzabile o, comunque, l’intera procedura di eterogeneizzazione procede con un’efficienza complessiva molto bassa, quando confrontata con l’ottenimento del corrispondente legante (o catalizzatore) solubile (il “sistema originale”). Anche nell’eventualità di buone prospettive di riciclo del catalizzatore supportato, è evidente che, in queste circostanze, l’approccio descritto risulta necessariamente di scarso interesse pratico.
Ad oggi gli studi in questo campo hanno condotto all’ottenimento di sistemi catalitici eterogeneizzati con capacità di enantiodiscriminazione confrontabili con quella dei “sistemi originali”, tuttavia un grande sforzo viene ancora fatto per sviluppare sistemi IPB che risultino ottenibili in modo efficiente, tramite l’utilizzo di una semplice chimica e di intermedi facilmente maneggiabili.
A tale proposito lo scopo del seguente lavoro di tesi risulta essere lo sviluppo di nuovi approcci di eterogeneizzazione che si basino sull’utilizzo di intermedi sintetici stabili e di reazioni di ancoraggio molto semplici ed efficienti.
In particolare ci siamo occupanti in un primo momento di ampliare le possibilità di utilizzo di siliconici reticolati come supporti insolubili per l’eterogeneizzazione di leganti chirali enantiopuri, approccio sviluppato nel laboratorio dove è stato svolto il presente lavoro di dottorato, ed in un secondo momento dell’ottenimento di leganti (DHQD)2PHAL eterogeneizzati tramite reazione di click chemistry.
Per quanto riguarda la prima parte del lavoro, utilizzo di polisilossani reticolati come supporti, per mettere in evidenza le potenzialità e gli eventuali limiti di questo approccio di eterogeneizzazione sono stati scelti come substrati da eterogeneizzare sistemi chirali quali le bis(ossazoline) (BOX), il 1,1’-Bi-(2-naftalene (BINOL), fosforoammiditi di struttura binaftolica (PA) e sistemi ossazaborolidinici (OAB) derivati da leganti di tipo prolinico.
I sistemi originali sono stati opportunamente funzionalizzati, tramite l’introduzione di catene alifatiche terminate con doppi legami C-C, riuscendo così ad ottenere intermedi stabili e facilmente maneggiabili in modo molto efficiente.
Quindi i leganti IPB sono stati ottenuti ancorando gli intermedi funzionalizzati ad un copolimero commerciale poli(dimetilsilossano-co-metilidrosilossano) (PMHS) tramite reazione di idrosililazione Pt catalizzata e rendendo insolubile il sistema favorendo la reticolazione tramite l’aggiunta alla miscela di idrosililazione di polimeri siliconici divinil terminati a vario peso molecolare (PDMS-DV a e b). Tale approccio ha permesso di recuperare materiali funzionalizzati con rese soddisfacenti (recuperi in peso > 80%).


I leganti o catalizzatori supportati, ottenuti per questa via, sono stati caratterizzati valutandone differenti caratteristiche, quali la capacità di complessare Cu(II) e il contenuto di N per i materiali IPB-BOX, la capacità di complessare Ti(IV) per i materiali IPB-BINOL ed il contenuto di azoto per quelli IPB-OAB e di complessate Rh(I) per gli IPB-PA.
Successivamente è stato inoltre studiato l’impiego di questi nuovi sistemi catalitici eterogeneizzati in trasformazioni enantioselettive opportune, scegliendo reazioni di ciclopropanazione di olefine o reazioni di Diels-Alder o etero Diels-Alder, in catalisi di Cu(I/II), per i materiali IPB-BOX, reazioni di addizione a carbonili, in catalisi di Ti(IV), per i materiali IPB-BINOL, addizione di acidi boronici a substrati carbonilici o riduzione di doppi legami C-C, in catalisi di Rh(I), per IPB-PA e riduzione di acetofenone con borano per le IPB-OAB. In generale, si sono raggiunti in questa maniera valori significativi di eccesso enantiomerico (fino a 95% e.e.), riuscendo a realizzare una facile separazione del prodotto di reazione dal sistema catalitico e osservando che l’efficienza catalitica per la maggior parte dei sistemi si manteneva costante durante successivi riutilizzi (nel caso dei leganti box fino a 7 ricicli).
La seconda parte del lavoro, come in precedenza accennato, è incentrata sull’ottenimento di sistemi IPB-(DHQD)2PHAL in modo più efficiente rispetto ai metodi riportati in letteratura.
In particolare l’approccio proposto prevede di ancorare, ad un opportuno supporto (preformato o ottenuto in situ durante la fase di ancoraggio), il legante tramite reazione di click chemistry, cioè tramite la reazione Cu(I) di un gruppo acetilenico e di un gruppo azide.
A tale scopo si è reso necessario sintetizzare un legante (DHQD)2PHAL funzionalizzato con un gruppo acetilenico, ponendo tra il triplo legame ed il legante una catena spaziatrice in modo da limitare possibili interazioni legante supporto.
Durante il lavoro sono stati investigati differanti approcci per la sintesi del intermedio qui a fianco riportato, diretto precursore del legante funzionalizzato di nostro interesse, incontrando alcuni inconvenienti che non hanno permesso di raggiungere il nostro obbiettivo.
Al momento, effettuando una variazione sul nostro approccio iniziale, sono in corso studi per la sintesi del precursore catalitico eterogeneizzabile, tramite il seguente approccio retrosintetico: