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I tumori, o neoplasie, sono malattie caratterizzate da una crescita cellulare incontrollata e da alterazioni funzionali, o più spesso strutturali, come le mutazioni. La massa tumorale presenta un numero di cellule che si moltiplicano ed un minor numero di esse che muore facendo sì che, quelle che sopravvivono, continuino a moltiplicarsi espandendosi in maniera incontrollata.
Le terapie sono diverse a seconda dei tipi di tumori e in base allo stadio in cui il tumore si trova. La più utilizzata è la chemioterapia anche se presenta molti effetti collaterali andando ad agire su tutte le cellule sia normali che cancerose senza alcuna distinzione. Sono state così studiate terapie diverse, nel tentativo di ridurre gli effetti collaterali: tra queste, le “terapie mirate” rappresentano una delle strategie più innovative.
Numerosi approcci terapeutici di questo tipo sono attualmente in fase di sviluppo: il concetto di base è quello di studiare quali bersagli terapeutici, specifiche proteine o target molecolari sono diversamente espressi o alterati nelle cellule tumorali rispetto alle cellule sane. Spesso si tratta di elementi chiave di pathways coinvolti nella proliferazione e nella sopravvivenza delle cellule tumorali.
In questo ambito si contestualizzano le proteine MICAL2, anche definite “amiche dei tumori”, in quanto sono capaci di modulare diversi fattori aumentando la capacità di proliferazione cellulare e la migrazione delle cellule verso altri tessuti, promuovendo la formazione di metastasi. La loro azione si esplica principalmente mediante la regolazione delle proteine così dette CasL, responsabili della struttura del citoscheletro, e la catalisi di reazioni di ossido riduzione dell’actina, responsabile dei movimenti cellulari; sono quindi importanti regolatori della transizione epiteliale e mesenchimale.
Le proteine MICAL 2 sono state evidenziate soprattutto a livello dei tumori renali e gastrici, particolarmente iperespresse nei tumori allo stadio avanzato; al contrario, esse risultano moderatamente o per niente espresse negli organi sani e nei tessuti normali. Le cellule positive alle proteine MICAL2 si trovano all’interno di emboli non presenti nel sito delle metastasi; è stato quindi ipotizzato che la loro espressione si trovi in uno stato “on” in una sottopopolazione di cellule tumorali primarie predisposte ad entrare in embolia per raggiungere distretti anche lontani, e poi passare allo stato “off” localizzandosi nei siti metastatici.
La sovraespressione delle proteine MICAL2 è stata quindi associata alla progressione del cancro; infatti il suo silenziamento/inibizione in vitro determina una riduzione della vitalità, perdita di motilità e delle proprietà di invasione delle cellule tumorali.
L’obiettivo di questa tesi di laurea è stato quello di progettare e sintetizzare composti a nucleo indolico e benzimidazolico quali potenziali inibitori della proteina MICAL, da sottoporre a valutazione biologica quali nuovi potenziali agenti antitumorali.