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Tesi etd-02132014-092814


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
SCAVO, PAOLA
URN
etd-02132014-092814
Title
Solfuro d'idrogeno e cardioprotezione: effetti di un H2S-donor di nuova generazione in un modello sperimentale di ischemia/riperfusione miocardica
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Dott.ssa Testai, Lara
relatore Prof. Calderone, Vincenzo
Parole chiave
  • Solfuro d'idrogeno
  • ischemia/riperfusione
  • H2S-donor
  • cardioprotezione
Data inizio appello
05/03/2014;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Da recenti scoperte si è evinto che il solfuro di idrogeno (H2S), gas dalla notevole attività tossica, sia in realtà anche un “gas trasmettitore” endogeno in grado di produrre, a concentrazioni fisiologiche, gli stessi effetti benefici dell’ossido di azoto a livello del sistema cardiovascolare, riducendo la pressione arteriosa tramite vasodilatazione e svolgendo un importante ruolo di cardioprotezione nei confronti del danno da ischemia/riperfusione. Inoltre H2S regola una grande quantità di funzioni biologiche, quali il tono della muscolatura liscia gastrointestinale e della muscolatura liscia bronchiale. Viene prodotto sia per via enzimatica, a patire da L-cisteina mediante l’azione di due enzimi, cistationina β-sintasi (CBS) e cistationina γ-liasi (CSE), che per via non enzimatica, attraverso ossidoriduzioni tra zolfo elementare e substrati, quali glucosio, NADH o glutatione. La sua azione si esplica attraverso la neutralizzazione di specie altamente reattive, come il radicale anionico superossido, o attraverso l’attivazione di canali KATP e di canali KV7. Appare dunque chiaro, a seguito di queste scoperte, che la farmacologia si stia orientando sulla ricerca di sostanze in grado di rilasciare lentamente H2S. La somministrazione di tale gas, infatti, risulta impossibile per la sua scarsa maneggevolezza. I primi composti studiati sono stati i sali di zolfo, come l’NaHS, ma il rilascio avviene troppo rapidamente. L’aglio contiene amminoacidi che, mediante una serie di reazioni, si trasformano nei poliallilsolfuri, tra cui i DADS, H2S-donatori a lento rilascio. Tra i donatori di sintesi troviamo i GYY 4137 e più recentemente sono stati sviluppati dal gruppo di ricerca presso il quale è stata svolta questa tesi nuovi lenti donatori di H2S a struttura tioamidica ed è stato dimostrato che anche alcuni aril-isotiocianati si comportano da lenti donatori di H2S in modo cisteina-dipendente (Martelli et al., 2013a; Martelli et al., 2013b). Nell’ambito di questa tesi è stato dunque approfondito il ruolo degli isotiocianati e, in particolare, del p-carbossi fenilisotiocianato nel processo di cardioprotezione dal danno dovuto a ischemia e riperfusione. A tale scopo sono stati utilizzati ratti maschi albini di ceppo Wistar Kyoto, trattati con varie dosi di p-carbossi fenilisotiocianato. La sperimentazione è stata effettuata sia in acuto che in subcronico, cioè con un trattamento per via s.c. della durata di sette giorni antecedenti l’esperimento. La valutazione dell’attività cardioprotettiva è avvenuta su cuore isolato e perfuso alla Langendorff, sottoposto ad un ciclo di 30 minuti di stabilizzazione, 30 di ischemia e 120 di riperfusione. La funzionalità cardiaca è stata valutata tramite la registrazione dei parametri di pressione sviluppata dal ventricolo sinistro (LVDP), frequenza cardiaca (HR) e dP/dT. In più è stato misurato volumetricamente il flusso coronarico (CF), e sono stati effettuati saggi biochimici e istologici, tra cui la valutazione dell’enzima beta-esosaminidasi, marker dell’infiammazione del tessuto, e la misurazione dell’area ischemica nelle sezioni trasversali di ventricolo sinistro. Dai dati ottenuti si è evinto che il p-carbossi fenilisotiocianato mostra attività cardioprotettiva nei confronti del danno da ischemia e riperfusione sia in acuto, che in cronico.
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