• 3-iodothyronamine
• TAAR1 agonists
• Thyronamines

Tesi di laurea
“LIGANDI DEL TRACE AMINE-ASSOCIATED RECEPTOR1 (TAAR1): SVILUPPO DI ANALOGHI SINTETICI DELLE TIRONAMINE”
Il termine tironamine designa una classe di composti endogeni strutturalmente e metabolicamente correlati agli ormoni tiroidei. In particolar modo la ricerca negli ultimi anni ha concentrato l’attenzione su due tironamine: la 3-iodotironamina (T1AM) e la tironamina (T0AM), le quali derivano da T4 (tiroxina) e T3 (3,3’,5-triiodotironina), per azione di enzimi quali deiodinasi e decarbossilasi. La tiroxina ad opera di iodotironinedeiodinasi di tipo 1 e 2 (DIO1, DIO2) da origine alla T3, mentre per azione di deiodinasi si tipo 3, si ottiene la rT3. E’ stato ipotizzato che a partire dagli stessi precursori, per azione successiva di deiodinasi e di aromatico aminoacido decarbossilasi (AADC), si ottenga la 3-iodotironamina. T1AM e T0AM sono risultati substrato per sulfatrasferasi e dell’acido glucuronico, che ne rappresentano meccanismi di inattivazione e successiva eliminazione. Sono substrato anche di MAO e SSAO, la porzione amminica subisce deaminazione ossidativa, seguita da ossidazione a carico dell’ubiquitaria aldeide deidrogenasi responsabile della produzione di alcuni cataboliti, tra i più importanti l’acido 3-iodotiroacetico riscontrato nel plasma ma anche in diversi estratti tessutali di varie specie animali, anch’esso può essere eliminato mediante glucuronazione.
La somministrazione di dosi farmacologiche di T1AM e T0AM, ha determinato effetti sia centrali sia periferici: si assiste ad ipotermia e inibizione dei trasportatori di monoamine, inotropia e cronotropia negativa, iperglicemia, ipoinsulinemia, iperglucagonemia, riduzione del metabolismo epatico del glucosio, riduzione del quoziente respiratorio, aumento del metabolismo lipidico con riduzione della massa grassa confermato dall’aumento di chetonuria. L’effetto centrale delle tironamine sembra legato al loro possibile trasporto attivo mediante la BEE, oppure alla possibile presenza di recettori nucleari sui nuclei arcuati. L’effetto ipotermico, associato agli effetti inotropo e cronotropo negativo, ma anche la possibilità di ridurre il flusso coronorarico e la pressione aortica sistolica da parte di T1AM, potrebbero risultare effetti protettivi in caso di danno ischemico. Lo spostamento del materiale energetico dai carboidrati ai lipidi, e il suo effetto anoressizzante apre le porte a possibili farmaci per il trattamento dell’obesità.
T1AM e T0AM non interagiscono con il recettore TR, essi hanno come bersaglio molecolare il recettore TAAR1(recettore associato a proteine G). Inoltre attivano i recettori adrenergico α2 e serotoninergico. In seguito a somministrazione di T1AM radiomarcato con iodio 125, è stata analizzata con LC-MS/MS la sua distribuzione sia in distretti centrali sia periferici; tuttavia, l'esame con PCR ha rivelato che il recettore TAAR1 non si distribuisce nello stesso modo. La mancanza di correlazione tra i due, lascia ipotizzare l’esistenza di ulteriori bersagli molecolari del T1AM. Le evidenze farmacologiche delle tironamine hanno spinto il gruppo di studiosi del Prof. Scanlan, (OHSU, Portland, OR, USA) alla sintesi di analoghi della T1AM; evidenziando sia da studi in vitro sia in vivo che il composto analogo in cui lo iodio è sostituto da un metile risulta più attivo del controllo. Le maggiori modifiche apportate allo scaffol molecolare riguardano la porzione amminica, il linker che collega i due anelli aromatici e sostituzioni a carico delle porzioni aromatiche. L’obbiettivo della mia tesi è stato quello di sintetizzare analoghi delle tironamine. Nel laboratorio in cui ho svolto questa tesi, mi sono occupata della sintesi di diversi composti, alcuni dei quali sono risultati positivi da studi preliminari eseguiti nel laboratorio Dipint della Dott.ssa Chiellini e lasciano sperare ad un possibile impiego degli stessi, saranno dunque sottoposti a studi più approfonditi. I composti non ancora analizzati saranno oggetto d’esame prossimamente.