• terapia antitumorale
• inibitori multichinasici
• derivati chinazolonici
• tyrosine kinase inhibitor

Il cancro è una patologia a eziologia multifattoriale in cui sono coinvolte più cause. Si parla quindi di fattori di rischio endogeni o esogeni a seconda della loro provenienza.
Il processo di cancerogenesi prevede lo sviluppo e l'accumulo di mutazioni a carico dei proto-oncogeni che si trasformeranno in oncogeni che regolano l’espressione di molecole necessarie alla duplicazione, proliferazione e differenziazione cellulare, e dei geni oncosoppressori implicati nel controllo del ciclo cellulare e nell’integrità del DNA. Una loro mutazione provoca una loro alterata attività che favorirà lo sviluppo di tutte quelle caratteristiche tipiche del cancro dette hallmarks.
In molti tumori le mutazioni riguardano le proteine chinasi, enzimi in grado di catalizzare il trasferimento di un gruppo fosfato dall’ATP, o meno frequentemente dal GTP, ad un substrato bersaglio specifico, questo costituisce per le cellule un segnale di attivazione o disattivazione per altri mediatori che innescheranno una cascata di segnalazione che culminerà con vari effettori a valle.
In particolare, le tirosina chinasi (TK) sono ampiamente diffuse nell’organismo che risultano coinvolte in numerosi tumori. Fisiologicamente, le TK conducono all’attivazione di numerose vie che convergono verso la stimolazione alla proliferazione, crescita e differenziazione cellulare, inibizione dell’apoptosi e stimolo alla sopravvivenza e all’angiogenesi. Si dividono principalmente in due categorie: i recettori tirosina chinasici che sono a localizzazione transmembrana e le tirosina chinasi non recettoriali localizzate invece nel citoplasma. È stato riscontrato che in moltissimi tumori sono presenti una o più tirosina chinasi mutata e questo conduce a favorire lo sviluppo delle caratteristiche tumorali.
L’inibizione di tirosina chinasi è risultata infatti una strategia efficace nella lotta al tumore.
Negli anni, sono stati sintetizzati e immessi in commercio vari inibitori di tirosina chinasi tra cui le piccole molecole inibitrici delle chinasi (TKIs) come imatinib, gefitinib, lapatinib, e gli anticorpi monoclonali (mAb) come cetuximab, panitumumab, bevacizumab.
Questi composti sono stati sviluppati sulla base del principio della targeted therapy che consiste nel progettare molecole che interagiscano in modo selettivo su un singolo target coinvolto nelle alterazioni avvenute nella cellula tumorale.
Questa strategia, però, non si è rivelata molto efficace, in quanto nei tumori risultano alterate più vie di segnalazione che coinvolgono quindi più target; l’inibizione selettiva di uno solo di essi può provocare soltanto un transitorio rallentamento della progressione neoplastica.
La terapia multitarget, in cui è previsto il coinvolgimento di più target, è risultata più efficace rispetto alla targeted therapy, specie in una patologia multifattoriale come quella del cancro.
La terapia multitarget è stata la più studiata negli ultimi anni e può essere attuta in due modi: mediante la somministrazione di due o più composti che agiscono ognuno sul proprio target oppure mediante l’utilizzo di un singolo composto che agisce su più target (detta polifarmacologia). Quest’ultima è risultata più vantaggiosa perché consente di diminuire i dosaggi rispetto alla somministrazione di due farmaci contemporaneamente, minimizzando così gli effetti collaterali.
In questo ambito sono stati sviluppati gli inibitori multichinasici, in grado di inibire contemporaneamente più tirosina chinasi.
Da diversi anni, il gruppo di ricerca in cui ho svolto la presente tesi, si occupa dello sviluppo di derivati eteropoliciclici come potenziali inibitori multi-chinasici. Sono stati sintetizzati composti triciclici benzotiopiranopirimidinici e piridotiopiranopirimidinici portanti una funzione anilinica variamente sostituita nella posizione 2 dell’anello pirimidinico; tali composti hanno mostrato di inibire le chinasi coinvolte nei tumori (VEGFR, EGFR, ecc..) e sono risultati efficaci agenti antiangiogenici e antiproliferativi.
A partire da questi derivati si sono progettati nuovi inibitori multi chinasici a struttura chinazolonica attraverso una strategia di semplificazione strutturale in cui il sistema triciclico benzotiopiranopirimidinico è stato sostituito con il sistema biciclico della chinazolina. Inoltre è stato eliminato l’atomo di zolfo ritenuto non necessario all’interazione con la proteina mentre è stata mantenuta la funzione pirimidinica-2-anilino sostituita reputata essenziale per l’interazione con il target.
In questo contesto, il mio lavoro di tesi si inserisce in un progetto più ampio che prevede di sintetizzare 4 serie di composti caratterizzati da diversi sostituenti sostituente in posizione 7 del nucleo chinazolonico (fenile, p-metossifenile, dimetile) come potenziali inibitori multi chinasici.