ETD system

Electronic theses and dissertations repository

 

Tesi etd-02122020-231716


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
CINI, OLIVIERO
URN
etd-02122020-231716
Title
Sintesi ed ottimizzazione di inibitori duali PDK1/AurA sulla base di studi cristallografici
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Supervisors
relatore Prof.ssa Rapposelli, Simona
relatore Dott.ssa Sestito, Simona
relatore Dott. Runfola, Massimiliano
Parole chiave
  • Aurora A
  • PDK1
  • antitumorali
  • inibitori duali
  • multitarget
Data inizio appello
04/03/2020;
Consultabilità
Secretata d'ufficio
Data di rilascio
04/03/2090
Riassunto analitico
Il termine Neoplasia indica un insieme di patologie ad eziologia multifattoriale causate da mutazioni genetiche e/o ambientali. Le tipologie tumorali si differenziano a seconda dei tessuti e degli organi in cui si sviluppano; tuttavia le neoplasie presentano alcune caratteristiche comuni come la deregolazione dei processi fisiologici di replicazione cellulare e la capacità di formare nuove entità tumorali, definite metastasi, in tessuti diversi e/o distanti dalla neoplasia d’origine. Gli approcci terapeutici classici comprendono la resezione chirurgica, la radioterapia e la terapia farmacologica, frequentemente combinate tra di loro. Vista la natura fortemente multifattoriale di questo tipo di patologie, negli ultimi anni la ricerca farmaceutica si è focalizzata sull’individuazione di strategie terapeutiche multitarget, capaci cioè di interagire con più bersagli molecolari ritenuti rilevanti per lo sviluppo e la progressione della neoplasia.
Tra i vari sistemi di segnalazione coinvolti nella crescita e nella migrazione cellulare, il pathway PI3K/PDK1/Akt è uno dei più studiati, poichè riveste un ruolo fondamentale nello sviluppo di molti tipi di neoplasie. Numerosi studi hanno dimostrato che l’alterazione di una o più componenti di questa via di segnalazione può portare alla stimolazione incontrollata dei meccanismi di proliferazione cellulare, che, accompagnati dall’inibizione dei normali processi apoptotici, determina lo sviluppo della massa tumorale. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato il ruolo chiave della proteina chinasi 1,3-fosfoinositide-dipendente (PDK1) nella promozione della migrazione cellulare e, conseguentemente, nel processo di metastatizzazione.
Il pathway PI3K/PDK1/Akt interagisce inoltre con altre proteine, considerate a loro volta importanti onco-target, come ad esempio la chinasi Aurora A. La chinasi pro-oncogena Aurora A è coinvolta nella modulazione della crescita cellulare/tumorale sia attraverso la regolazione del processo mitotico, sia attraverso l’interazione con altre importanti regolatori tumorali come p53. Inoltre, un’iperespressione di tale proteina è stata riscontrata in diversi tumori solidi e liquidi.
Sulla base del coinvolgimento delle chinasi PDK1 e Aurora A all’interno dei meccanismi di crescita e progressione tumorale, lo sviluppo di molecole ad azione multitarget, capaci di inibire simultaneamente due proteine con due ruoli distinti ma correlati tra loro come PDK1 e Aurora A, potrebbe rappresentare una strategia terapeutica innovativa e potenzialmente più efficace per il trattamento di determinate tipologie tumorali (Figura 1).
File