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• profilo ADME-Tox
• sintesi organica;Thyromimetics
• tiromimetici
• TRβ
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Lo sviluppo di un nuovo farmaco inizia dalla selezione di target farmacologici che possono essere coinvolti in una particolare patologia e continua con l’identificazione e selezione degli agenti farmacologici più efficienti e dotati di un miglior profilo drug-like. Dopo aver selezionato i lead-compounds mediante studi preclinici, e validato il miglior candidato attraverso studi clinici, il nuovo farmaco deve essere sottoposto ad ulteriori controlli da parte delle agenzie regolatorie prima di poter essere immesso sul mercato. L’intero processo di Drug Discovery richiede un periodo di tempo molto lungo, mediamente 15 anni, ed è estremamente costoso. Miliardi di dollari vengono infatti spesi ogni anno, e gli investimenti più cospicui incorrono durante le fasi cliniche del processo di sviluppo di un farmaco.
Nonostante numerose molecole vengano selezionate come lead compounds, solo una piccola parte di queste riesce a raggiungere le fasi cliniche, soprattutto perché negli studi preclinici sugli animali emergono caratteristiche tossicologiche e farmacologiche non ottimali. In aggiunta, è stato stimato che circa la metà dei candidati clinici fallisce negli studi sull’uomo a causa di tossicità e ridotta efficacia, in gran parte attribuibile alla scarsa biodisponibilità conseguente ad assorbimento intestinale inefficiente e instabilità metabolica. Infine, alcuni farmaci, pur avendo superato i trials clinici, vengono ritirati dal commercio a causa della comparsa di effetti indesiderati non individuati precedentemente oppure dovuti a interazioni farmacologiche con altri farmaci. Come conseguenza degli alti tassi di fallimento, il costo per lo sviluppo di un singolo farmaco è attualmente stimato intorno al miliardo di dollari.
Nel tentativo di arginare questo problema, le aziende farmaceutiche negli ultimi anni hanno adottato la strategia del “fail fast, fail cheap”, ovvero investire nel profiling di nuove entità chimiche nelle primissime fasi dello sviluppo di un farmaco, cercando di predire al meglio le caratteristiche farmacocinetiche e farmacologiche, riducendo così il rischio di veder fallire il proprio candidato dopo aver sostenuto ingenti investimenti. Questa strategia si traduce nell’utilizzo di approcci sintetici e di screening sempre più rapidi ed efficienti (es.: Microwave-reaction, multicomponent reactions e flow chemistry, high-throughput screening) e nell’ottimizzazione delle capacità predittive sia dei saggi in vitro che di quelli in silico.
Proprio in questo contesto si inserisce il mio progetto di tesi, in particolare all’interno di un processo di Drug Discovery per la sintesi di nuovi tiromimetici a potenziale uso terapeutico. Nel presente lavoro di tesi mi sono infatti occupato della sintesi e della valutazione biologica di nuove molecole bioattive per il trattamento di patologie epatiche quali la NASH e la NAFLD, in cui agonisti TR-beta selettivi potrebbero rappresentare una valida strategia terapeutica. Ad oggi i pochi trattamenti disponibili sono infatti scarsamente efficaci e puramente sintomatici, pertanto la ricerca di nuovi farmaci in questo ambito risulta di cruciale importanza.
Nei laboratori in cui ho svolto la mia tesi di laurea, erano stati precedentemente sintetizzati nuovi tiromimetici ad elevata affinità per l’isoforma β del recettore dell’ormone tiroideo (TRβ). Queste molecole, chiamate TG68 e IS25, hanno mostrato risultati promettenti e incoraggianti per l’eventuale impiego come tool terapeutici nelle malattie metaboliche e degenerative. Su queste basi, con lo scopo di ampliare il numero di ligandi selettivi per il recettore β, mi sono occupato della sintesi di nuovi analoghi di TG68.
In aggiunta, parte della mia tesi di laurea è stata svolta presso i laboratori del Dr. Sheraz Gul alla Fraunhofer-IME SP ad Amburgo, dove ho eseguito la valutazione del profilo di assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione e tossicità (ADME-Tox) di nuovi tiromimetici precedentemente sintetizzati nei laboratori della Prof.ssa Rapposelli.
La descrizione della strategia sintetica seguita, la caratterizzazione di intermedi e prodotti finali, cosi come la valutazione del profilo ADME-Tox, saranno oggetto di questa tesi di laurea.
The development of a new drug starts from the selection of pharmacological targets which can be involved in a disease and continues with the identification and selection of the more efficient pharmacological agents endowed of a better drug-like profile. After selecting the lead compounds through preclinical studies, and validated the best candidate with clinical studies, the new drug must be subjected to further checks by regulatory agencies, before it can be placed on the market. The entire Drug Discovery process takes several years, on average 15 years, and it is extremely expensive. Indeed, billions of dollars are spent every year, and major investment are made during the clinical stages of the drug development process. Although numerous molecules are selected as lead compounds, only a small part of them can reach the clinical stages, mostly because in preclinical animal studies non-optimal toxicological and pharmacological characteristics emerge. In addition, it has been estimated that about half clinical candidates fail in human studies due to toxicity and reduced efficacy, largely attributable to the poor bioavailability resulting from inefficient intestinal absorption and metabolic instability. Finally, some drugs, despite having passed clinical trials, are withdrawn from the market due to the appearance of undesirable effects not previously identified and drug-drug interactions. As a consequence of the high failure rates, the cost of developing a single drug is currently estimated at around a billion of dollars. In an attempt to stem this problem, in recent years, pharmaceutical companies have adopted the “fail fast, fail cheap” strategy, that is to invest in the profiling of new chemical entities in the early stages of drug development, trying to best predict the pharmacokinetics and pharmacology characteristics, thus reducing the risk of failure of the candidate after large investments. This strategy translates into the use of increasingly rapid and efficient synthetic and screening approaches (e. g. microwave reactions, multicomponent reactions, flow chemistry and high-throughput screening) and in the optimization of predictive capabilities of in vitro and in silico assays. It is precisely in this context that my thesis projects fits, particularly within a drug discovery process for the synthesis of new thyromimetics with potential therapeutic use. In this thesis I have dealt with the synthesis and biological evaluation of new bioactive molecules for the treatment of liver diseases such as NASH and NAFLD, in which selective TR-beta agonists could represent a valid therapeutic strategy. Actually, the few available treatments are in fact frighteningly effective and purely symptomatic, therefore the research for new drugs in this area is extremely important. In the laboratories where I did my thesis, new high affinity thyromimetics for the β isoform of the thyroid hormone receptor (TRβ) had previously been synthesized. These molecules, termed TG68 and IS25, have shown promising and encouraging results for their possible use as a therapeutic tool in metabolic and neurodegenerative diseases. On this basis, with the aim of expanding the number of selective ligands for the β receptor, I dealt with the synthesis of new analogues of TG68. In addition, part of my thesis was carried out at Dr. Sheraz Gul’s laboratories at Fraunhofer-IME SP in Hamburg, where I performed the assessment of the absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity profile (ADME-Tox) of new thyromimetics previously synthesized in the laboratories of Professor Rapposelli. The description of the synthetic strategy followed, the characterization of intermediates and final products, as well as the evaluation of the ADME-Tox profile, will be the subject of this thesis.