• Anidrasi Carbonica

Le anidrasi carboniche (CA) sono una superfamiglia di zinco-enzimi che catalizzano in modo efficiente l’idratazione dell’anidride carbonica a ione bicarbonato, determinando il rilascio di un protone. Il meccanismo catalitico di tali enzimi è noto nel dettaglio: il sito attivo è costituito da uno ione Zn (II) coordinato a tre residui di istidina e ad una molecola di acqua/ione idrossido che rappresenta la specie attiva che agisce come potente nucleofilo.
Le CA sono classificate in sei distinte famiglie genetiche, tra cui le α–CA che sono le più rappresentate nell’uomo, dove sono state identificate sedici differenti isoforme che presentano ciascuna una diversa distribuzione tissutale e localizzazione subcellulare. Si tratta di enzimi ubiquitari, presenti sia nei procarioti che negli eucarioti, che ricoprono un ruolo fondamentale per il sistema biologico e svolgono numerose importanti funzioni fisiologiche tra cui: respirazione, regolazione dell’equilibrio acido-base, riassorbimento osseo, calcificazione; essi intervengono in diverse vie biosintetiche, tra cui lipogenesi e gluconeogenesi, e in una varietà di processi che coinvolgono il trasferimento di ioni, gas e fluidi.
La presenza di questi enzimi in numerosi tessuti e isoforme fa sì che questi rappresentino un importante target per la progettazione di inibitori e/o attivatori dotati di svariati applicazioni terapeutiche e/o diagnostiche. Gli inibitori della CA (CAI) appartengono a due classi di composti: gli anioni complessanti i metalli e le solfonammidi/sulfammati/solfammidi che si legano, in forma deprotonata, direttamente allo ione Zn (II) inibendone l’attività. I CAI classici, che costituiscono la principale classe di inibitori delle CA, sono rappresentati dalle solfonammidi primarie e sono utilizzati clinicamente da oltre 60 anni come diuretici e farmaci antiglaucoma; l’inibizione delle CA trova applicazione farmacologiche come anticonvulsivanti, antiobesità e antitumorali.
Il principale limite dei CAI è legato all’inibizione non esclusiva della maggior parte delle isoforme umane conosciute comportando così la comparsa di una serie di effetti collaterali indesiderati. Lo scopo primario nella progettazione di nuovi CAI è quindi quello di ottenere composti isoforma-selettivi.
Il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto il presente lavoro di tesi ha recentemente studiato benzensolfonammidi primarie che incorporano uno scaffold biciclico tetraidroindazolico e tetraidrochinazolinico che si sono rivelate potenti inibitori di Anidrasi Carbonica con profili interessanti di isoforma selettività verso le isoforme CA II e CA IX. Recentemente sono state descritte in letteratura solfonammidi secondarie e terziarie quali inibitori efficienti e selettivi delle isoforme umane hCA IX e hCA XII correlate al cancro, sebbene la loro modalità di legame non sia stata del tutto chiarita.
Nel presente lavoro di tesi sono stati sintetizzati i derivati biciclici tetraidrochinazolinici con una funzione benzensolfonammidica secondaria collegata mediante un linker NH alla posizione 2 dell’anello pirimidinico. In particolare, nei nuovi composti la funzione benzensolfonammidica secondaria è stata decorata con gruppi di varia natura (H, OCH3, NO2, CH3) al fine di modulare l’acidità della solfonammide stessa.
Questi composti verranno valutati per la loro capacità di inibire quattro isoforme di CA fisiologicamente rilevanti, l’hCA I, II, IV e IX.