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La principale causa di morte al mondo, dopo le malattie cardiovascolari, è rappresentata dal tumore; in Italia, nel 2019, sono state stimate 371mila diagnosi.
Attualmente, la terapia antitumorale si basa essenzialmente su quattro approcci: asportazione chirurgica, chemioterapia, radioterapia e immunoterapia. L’immunoterapia è una terapia innovativa per combattere il tumore, in quanto, a differenza degli altri approcci terapeutici, va ad agire in maniera indiretta sul tumore, stimolando l’attività del sistema immunitario nei confronti delle cellule tumorali.
Il sistema immunitario, infatti, è un efficiente sistema di difesa nei confronti degli agenti che vengono riconosciuti estranei da parte del nostro organismo. Esso è composto da cellule diverse, ognuna con specifiche funzioni, e molecole circolanti che, insieme, lavorano per riconoscere ed eliminare gli agenti estranei all’organismo come batteri, funghi, parassiti e virus, ma anche cellule infettate da agenti patogeni e cellule tumorali.
Il sistema immunitario è in grado di attuare due forme di difesa nei confronti dell’agente estraneo: immunità aspecifica e immunità specifica. L’immunità innata o aspecifica è presente fin dalla nascita e rappresenta la prima linea difensiva; viene attivata rapidamente e i meccanismi che ne stanno alla base sono preesistenti al contatto con l’agente estraneo. L’immunità specifica o acquisita, a differenza della precedente, si sviluppa durante il primo anno di vita, ed è specifica e mirata nei confronti di un determinato agente patogeno.
I meccanismi dell’immunità specifica, spesso, tendono a sovrapporsi a quelli tipici dell’immunità aspecifica, risultando in un potenziamento della risposta immunitaria.
La risposta immunitaria innata può essere attivata in seguito alla rilevazione nel citosol di sequenze di DNA a doppia elica. Il DNA che si trova nel citoplasma, infatti, viene riconosciuto come estraneo in quanto, in condizioni fisiologiche, non è presente in quella sede e perciò può segnalare la presenza di vari problemi, tra cui danno cellulare (nucleare o mitocondriale), invasione dell’ospite da parte di agenti patogeni, presenza di tumori.
La rilevazione del DNA avviene grazie ai sensori citosolici del DNA (CDS), uno dei quali è rappresentato dall’enzima cGAS (cyclic GMP-AMP synthase), che catalizza la formazione di un tipo di dinucleotide ciclico (CDN) denominato cGAMP (guanosina monofosfato-adenosina monofosfato ciclica). Il cGAMP funziona come un secondo messaggero, andando a legare e ad attivare una proteina a struttura dimerica, presente sulla membrana del reticolo endoplasmatico di cellule endoteliali, epiteliali, dendritiche, cellule T e macrofagi, denominata STING (STimulator of Interferon Genes), la quale, a sua volta, attiva una via di segnalazione che porta all’induzione di citochine proinfiammatorie e interferoni di tipo I, con attività antipatogena e antitumorale.
Pertanto, considerato il ruolo chiave del pathway cGAS-STING nella risposta immunitaria, esso rappresenta un importante target terapeutico nell’immunoterapia. In particolare, l’attivazione farmacologica del segnale di STING mostra importanti applicazioni terapeutiche per il trattamento del cancro.
In questo contesto, sono stati sviluppati diversi agonisti STING a struttura dinucleotidica, chiamati derivati CDN. Tuttavia, i CDN mostrano un profilo farmacocinetico sfavorevole, in quanto risultano essere suscettibili all’idrolisi da parte delle fosfodiesterasi e non risultano, inoltre, in grado di attraversare la membrana plasmatica.
Per superare questi aspetti negativi, la ricerca si è focalizzata verso la progettazione di small molecules ad attività agonista verso la proteina STING.
In particolare, il gruppo di ricerca di GSK ha recentemente riportato in letteratura un derivato dimero a scaffold ammidobenzimidazolico (diABZI) sviluppato con lo scopo di mimare il cGAMP, ligando endogeno di STING. Nello specifico, da uno studio di screening è stata inizialmente identificata una serie di small molecules a struttura ammidobenzimidazolica (ABZI), capaci di legare STING con moderata potenza. Studi computazionali sull’interazione di un derivato della libreria ABZI con la proteina STING, hanno evidenziato che il dimero STING lega due molecole di ABZI. Pertanto, con lo scopo di sinergizzare l’effetto di due derivati ABZI, tramite una strategia “linking”, sono stati sintetizzati derivati a struttura dimerica, denominati appunto diABZI; questo ultimi hanno infatti mostrato una maggiore affinità di legame verso la proteina target rispetto agli analoghi monomeri.
L’obiettivo del presente lavoro di tesi è lo sviluppo di nuove entità chimiche capaci di attivare la proteina STING; nello specifico, sono stati sviluppati derivati dimeri a struttura triazinobenzimidazolica e piridotiopiranochinolinica, i cui monomeri sono uniti mediante un linker alchilico a 4, 5 e 6 unità metileniche, in modo da favorire una certa flessibilità conformazionale che consenta l’autoadattamento della molecola all’interno del sito recettoriale.