• GBM
• Glioblastoma
• Recettore MC4
• Antagonisti MC4R

Il lavoro sperimentale oggetto di questa tesi di laurea è stato dedicato alla progettazione ed alla sintesi di nuovi derivati eterociclici, a nucleo pirazolopirimidinico, pensati come antagonisti per il sottotipo recettoriale IV della melanocortina (MC4R).
MC4R, recettore accoppiato a proteine G ed attivato dalle melanocortine, è espresso nel cervello e, in particolare, nelle aree ipotalamiche coinvolte nella regolazione del bilancio energetico. Gioca quindi un ruolo fondamentale nel controllo dell’omeostasi energetica, che si realizza principalmente attraverso un’interazione competitiva tra il peptide anoressizzante α-MSH ed il peptide oressizante agouti, (AgRP). Numerosi studi sperimentali hanno evidenziato che una carenza, anche parziale, di MC4R determina iperfagìa ed obesità, e che mutazioni germinali del gene MC4R determinano forme di obesità monogenica, rendendo così questa specifica isoforma recettoriale un eccellente target per lo sviluppo di farmaci anti-obesità, con azione agonista nei confronti di MC4R, ma anche anti-cachessia, con azione antagonista recettoriale. [1]
Più recentemente, la presenza di MC4R è stata evidenziata negli astrociti e nelle cellule di glioblastoma multiforme (GBM), la forma più comune e più aggressiva di tumore che colpisce il sistema nervoso centrale e che origina dagli astrociti. In questi distretti, l’attivazione di MC4R stimola la proliferazione cellulare inibendone al contempo l’apoptosi, lasciando così intendere che il blocco dell’attività di questa isoforma recettoriale mediante l’uso di antagonisti specifici possa rappresentare un modo nuovo ed efficace per trattare il GBM.
Ad oggi, sono stati descritti pochi derivati eterociclici capaci di antagonizzare l’attività di MC4R. Tra questi, il più rilevante risulta essere il derivato imidazolico ML00253764 (1, Figura 1), che in cellule di glioblastoma ha mostrato attività antiproliferative e proapoptotiche rilevanti. [2] Anche se la ridotta biodisponibilità mostrata negli studi in vitro ne ha limitato lo sviluppo come possibile farmaco antitumorale, questo composto rappresenta comunque un ottimo punto di partenza per lo sviluppo di nuovi antagonisti del recettore MC4R da utilizzare per il trattamento del GBM.
Partendo quindi dallo scheletro del difeniletano, presente in ML00253764, e tenendo presente le richieste strutturali necessarie per un’adeguata distribuzione a livello centrale, riassumibili nelle tre caratteristiche fondamentali rappresentate da lipofilia, rigidità e basso peso molecolare, ho pensato di irrigidire lo scheletro di ML00253764 ripiegando il frammento imidazolico pendente sul ponte alchilico, ad ottenere una struttura ciclica a più anelli condensati.
Vista poi l’esperienza sintetica acquisita dal laboratorio dove ho svolto il mio periodo di tesi con i composti a nucleo pirazolo[3,4-d]pirimidinico, è stato ritenuto interessante utilizzare questo nucleo eterociclico 6:5 per l’ottenimento di una nuova classe di antagonisti al recettore MC4R.
Durante il mio periodo di tesi mi sono quindi dedicato alla progettazione ed alla sintesi dei composti di formula generale 2 (Figura 1), caratterizzati dalla presenza di un anello fenilico in posizione 3, diversamente decorato con gruppi elettronattrattori ed elettrondonatori, e portanti sostituenti diversi in posizione 1, introdotti allo scopo di modulare sia la capacità di interagire con il recettore target, MC4R, sia la capacità di distribuirsi efficacemente a livello centrale.