• ALZHEIMER
• HDAC
• PDE5

La malattia di Alzheimer (AD) è la più comune forma di demenza, che altera irreversibilmente la funzione mnemonica. È una malattia neurodegenerativa progressiva, caratterizzata da perdita della memoria e delle funzioni cognitive, accompagnata spesso da disturbi comportamentali come aggressività e depressione. Attualmente non ci sono terapie efficaci per il trattamento della AD; quelle disponibili si limitano a controllare la sintomatologia e prolungare quanto possibile la vita del paziente. Per questo motivo risulta necessario lo sviluppo e l’applicazione di nuove strategie terapeutiche, basate sulla conoscenza dei meccanismi coinvolti nella patologia e sulla scoperta di nuovi potenziali target molecolari. A questo riguardo, la simultanea inibizione della fosfodiesterasi 5 (PDE5) e dell’istone deacetilasi (HDAC) è stata valutata come un nuovo potenziale approccio terapeutico per il trattamento della AD. È stata progettata e sintetizzata una prima classe chimica di inibitori con doppia azione su PDE5 e HDAC e di questa ne sono state valutate attività e potenza nel trattamento della AD. Conseguentemente alla definizione della struttura e all’attuazione di conoscenze di base, sono stati ottenuti dei primi successi in vitro, che hanno supportato l’ipotesi di efficacia, per questa classe di inibitori con duplice azione. I successi iniziali sono stati tradotti in molecole con adeguate caratteristiche di risposta cellulare (acetilazione istonica e risposta cAMP/cGMP mediata dalla fosforilazione di CREB, osservate nel range nanomolare), con accettabile finestra terapeutica e la capacità di attraversare la BEE. Queste hanno poi condotto all’identificazione di un composto lead per la sperimentazione in vivo.