• attività antiproliferativa
• mitocondrio
• N
• N-dialchil-2-fenilindol-3-ilgliossilammidi
• oro
• Tioredossina reduttasi
• TSPO

Il TSPO è una proteina di 18KDa localizzata tra la membrana esterna e la membrana interna mitocondriale.
In condizioni fisiologiche, il TSPO è presente a basse concentrazioni in tutti i tessuti; solo a livello dei tessuti sede di steroidogenesi come le gonadi, le ghiandole surrenali e le cellule gliali celebrali si trova espresso in concentrazioni molto più alte. Infatti, il TSPO svolge un ruolo chiave nella steroidogenesi in quanto regola il trasporto del colesterolo all’interno del mitocondrio, step limitante della sintesi degli sterodi. Inoltre, il TSPO è coinvolto in numerose altre funzioni mitocondriali e cellulari come il trasporto e il metabolismo dell’EME, la regolazione dell’apertura e della chiusura del poro di transizione mitocondriale (MPTP), la risposta ai danni cellulari con l’induzione di segnali apoptotici ed infine la regolazione di segnali legati alla proliferazione cellulare. La sua espressione risulta inoltre essere alterata in concomitanza di alcune gravi patologie quali il cancro, disordini psichiatrici e malattie neurodegenerative, spesso associate a processi infiammatori, quali Alzheimer, Parkinson e sclerosi multipla
La Tioredossina reduttasi è una flavo-proteina omodimerica essenziale nella regolazione dell’omeostasi redox cellulare; essa presenta un residuo amminoacidico selenocisteinico responsabile della riduzione della proteina Tioredossina.
Lo scopo di questo progetto di tesi riguarda lo sviluppo di derivati costituiti da una porzione organica carrier in grado di legare il TSPO, funzionalizzata con un gruppo tiolico sfruttabile per la formazione di legami di coordinazione con un’unità [AuPEt3]+, la quale è capace di inibire specifici enzimi cellulari, in particolare mitocondriali, determinando quindi un’attività antitumorale.
la potenziale elevata affinità al TSPO di questi derivati fa sì che quest’ultimi raggiungano il mitocondrio dove viene rilasciato il frammento [AuPEt3]+ che agisce inibendo l’enzima Tioredossina reduttasi, dando il via ad una cascata di eventi che culminano con l’induzione dell’ apoptosi.
In particolare, in questo lavoro di tesi sono stati selezionati due potenti ligandi al TSPO a struttura N,N-dialchil-2-fenilindol-3-ilgliossilammidica (PIGA), caratterizzati da una Ki nel range del nano/sub nanomolare, i quali sono stati funzionalizzati con un gruppo tiolico potenzialmente in grado di coordinarsi stabilmente con centri metallici di Au(I) ,vista la marcata affinità di quest’ultimo per leganti di natura “soft”.