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Scopo di questa tesi è cercare di dare un contributo alla comprensione dei meccanismi che per primi producono la neurodegenerazione tipica della malattia di Alzheimer.
Nella prima parte della tesi, dopo aver illustrato le caratteristiche generali della malattia, sono stati analizzati alcuni studi fatti sui fattori di rischio coinvolti nell’insorgenza della malattia, valutando sia i geni coinvolti nella forma familiare ad insorgenza precoce sia i fattori di suscettibilità genetica coinvolti nella forma sporadica.
Nella seconda parte della tesi sono state enunciate due nuove teorie che cercano di spiegare il meccanismo scatenante la malattia; in particolare è stata presa in considerazione la teoria sulla “assonopatia e deficit di trasporto”. In questo studio, mediante l’utilizzo di topi transgenici Tg-swAPP, sono stati identificati dei rigonfiamenti assonali che sembrano formarsi a causa di un trasporto assonale danneggiato, dovuto a riduzione della proteina kinesina1, e che precedono la deposizione amiloide di oltre 1 anno. È stato ipotizzato che una riduzione di kinesina1 aumenti la formazione di Aβ e il suo accumulo intraneuronale, con conseguente aumento di deposizione amiloide. Si avrebbe inoltre aumento dei processi proteolitici dell’APP con sviluppo di placche senili e con evoluzione verso la malattia di Alzheimer. Un tale meccanismo sarebbe critico sia nella malattia di Alzheimer familiare che in quella sporadica, che potenzialmente potrebbe essere iniziata da graduale declino del trasporto assonale, legato all’età senile.
Queste scoperte potrebbero fornire nuove informazioni utili per lo sviluppo di farmaci in grado di preservare il sistema di trasporto assonale e di conseguenza la funzionalità delle cellule cerebrali che altrimenti vengono perdute. Potrebbero inoltre permettere di individuare marcatori distintivi nelle prime fasi della malattia di Alzheimer da usare in test diagnostici.