• calcium channels
• canali del calcio
• composti eterobiciclici
• docking
• glucose
• glucosio
• heterocyclic compounds
• TRP
• virtual screening

Questa Tesi nasce dalla necessità di razionalizzare l’attività di alcuni composti (composti M), sintetizzati nel nostro Dipartimento, rivelatisi attivi nella modulazione del glucosio, senza un meccanismo chiaro né un target definito. Recentemente si è giunti a delineare sperimentalmente come possibile target, per questi agonisti non covalenti, un canale ionico. Con la complessità di un migliaio di residui, e una plasticità di movimento molto ampia, questo recettore tetramerico risulta difficilmente manipolabile dal punto di vista computazionale: la conformazione aperta e chiusa sono estremamente differenti in alcune porzioni critiche, la cristallizzazione non riesce a catturare lo stato aperto, gli agonisti comuni sono covalenti, molecole non covalenti sono state cristallizzate solo recentemente in 4 siti sperimentali diversi. Nel corso della Tesi sono stati analizzati tutti i possibili siti di legame, tramite docking molecolare è stato individuato il sito di legame più adeguato per i composti M - considerando anche le diverse forme di attivazione del recettore – e si è cercato di razionalizzare i rapporti struttura-attività nella serie dei composti di sintesi, al fine di suggerire modifiche razionali che possano aumentarne l’attività. Parallelamente, è stato condotto uno structure-based Virtual Screening effettuato sull’Enamine Premium Collection, al fine di ricercare nuovi scaffold che possano legare lo stesso sito individuato come potenziale sito di legame dei composti M, che è un sito di recente cristallizzazione e poco studiato come target di agonisti. Gli hits individuati saranno sottoposti a saggi per testarne l’efficacia, e forniranno ulteriori spunti per una sintesi razionale.

This thesis stems from the need to rationalise the activity of certain compounds (M-compounds), synthesised in our department, which have been shown to be active in glucose modulation, without a clear mechanism or defined target. Recently, an ion channel was experimentally delineated as a possible target for these non-covalent agonists. With the complexity of a thousand residues, and a very large plasticity of movement, this tetrameric receptor is difficult to manipulate computationally: the open and closed conformation are extremely different in some critical portions, crystallisation fails to capture the open state, common agonists are covalent, non-covalent molecules have only recently been crystallised at 4 different experimental sites. In the course of the thesis, all possible binding sites were analysed, the most suitable binding site for M-compounds - also considering the different forms of receptor activation - was identified by means of molecular docking, and an attempt was made to rationalise the structure-activity relationships in the series of synthetic compounds, in order to suggest rational modifications that could increase their activity. In parallel, a structure-based Virtual Screening was conducted on the Enamine Premium Collection, in order to search for new scaffolds that could bind the same site identified as a potential binding site for M compounds, which is a site of recent crystallisation and little studied as a target for agonists. The identified hits will be assayed for efficacy, and will provide further insights into a rational synthesis.