• aldeide deidrogenasi

Il lavoro oggetto di questa tesi è stato dedicato alla progettazione e alla sintesi di derivati eterociclici azotati a nucleo imidazo[1,2-a]piridinico, sviluppati come nuovi inibitori dell’enzima aldeide deidrogenasi (ALDH).
ALDH catalizza l’ossidazione NAD(P)+-dipendente di aldeidi esogene ed endogene nei corrispondenti acidi carbossilici.
Ad oggi, la famiglia della aldeide deidrogenasi umana (hALDH) comprende diciannove geni funzionali che codificano per un numero elevato di enzimi, suddivisi in undici famiglie (ALDH1-9, ALDH16 e ALDH18) sulla base della distribuzione tissutale e della specificità di substrato.
Recenti studi hanno dimostrato un aumento dell’attività di specifiche isoforme dell’enzima ALDH in una particolare sottopopolazione di cellule tumorali, denominate cellule staminali tumorali (CSC), le quali possiedono come caratteri principali la capacità di autorinnovamento e di differenziazione multipla ed un’elevata tumorigenicità.
La scoperta della correlazione tra l’attività enzimatica di ALDH e la staminalità delle cellule tumorali ha condotto alla ricerca di inibitori selettivi di isoenzimi di ALDH, sovraespressi in neoplasie specifiche, da sviluppare come nuovi e promettenti agenti antitumorali.
Sulla base del concetto di bioispirazione, che parte dallo studio delle molecole naturali per progettare molecole sintetiche maggiormente funzionali e farmacologicamente più efficaci, il lavoro oggetto di questa tesi è stato sviluppato a partire dall’evidenza sperimentale che la daidzina, isoflavone naturale, è un inibitore efficace e selettivo di specifiche isoforme di ALDH.
Questo composto costituisce pertanto un utile punto di partenza per l’ottenimento di analoghi sintetici, da sviluppare come candidati farmaci per il trattamento delle cellule staminali tumorali.
La daidzina è stata dapprima studiata per le sue proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche, quindi modificata chimicamente per ottenere una nuova classe di derivati eterociclici caratterizzati da una migliore distribuzione tissutale ed una maggiore selettività d’azione rispetto alla classe delle ALDH.