• Epigenetica
• Folati
• Metilazione del DNA
• Sindrome di Down

La sindrome di Down (DS) è la più comune causa genetica di disabilità intellettuale causata dalla presenza di tre copie del cromosoma 21. Il principale fattore di rischio per la nascita di un figlio affetto da tale sindrome è rappresentato da un’età materna superiore ai 35 anni al momento del concepimento. Tuttavia, molte madri di individui DS risultano avere meno di 35 anni, suggerendo pertanto l’esistenza di una predisposizione genetica ad eventi di malsegregazione.
E’ stato ipotizzato che un alterato metabolismo dei folati potrebbe essere un fattore di rischio materno perché potrebbe portare ad un’aberrante metilazione delle regioni pericentromeriche del cromosoma 21, favorendo la sua anormale segregazione durante la meiosi materna.
Recenti meta-analisi suggeriscono che alcuni polimorfismi della via metabolica dei folati, in particolare MTHFR 677C>T, in associazione ad una carenza dei livelli di folati durante il periodo di gestazione, sono dei fattori di rischio materno di non disgiunzione meiotica per la nascita di un bambino con trisomia del cromosoma 21.
È stato ipotizzato che anche eventi epigenetici potrebbero influenzare l’espressione dei geni del metabolismo dei folati ed aumentare il rischio di avere un figlio affetto dalla sindrome di Down.
In questo lavoro di tesi, abbiamo focalizzato la nostra attenzione su MTHFR, uno degli enzimi chiave di tale metabolismo, e sui tre membri catalitici della famiglia delle DNA metiltransferasi (DNMT). Infatti un’alterazione nello stato di metilazione di questi geni potrebbe avere come conseguenza l’ipometilazione, in particolar modo delle regioni centromeriche e sub-telomeriche e avere quindi un ruolo nella non disgiunzione del cromosoma 21.
Abbiamo quindi analizzato i livelli di metilazione dei geni MTHFR, DNMT1, DNMT3A e DNMT3B in DNA estratto da leucociti di sangue periferico di madri che hanno avuto un bambino affetto da DS (MDS) al di sotto dei 35 anni e in un gruppo di madri controllo che hanno avuto almeno un figlio sano, utilizzando la tecnica Methylation Sensitive High-Resolution-Melting (MS-HRM).
Livelli più alti di metilazione del promotore di DNMT3B sono stati riscontrati nel gruppo delle MDS (1.91 ± 2.15) rispetto ai controlli (1.01 ± 2.10), e tale differenza risulta statisticamente significativa (p =0.010). Inoltre, abbiamo osservato livelli di metilazione significativamente più alti anche per il gene MTHFR nelle madri di bambini DS rispetto al gruppo dei controlli (33.04 ± 7.91 vs. 28.37 ± 5.84; p=0.002).
Per quanto riguardo i geni DNMT1 e DNMT3A invece non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i due gruppi.
Tali risultati suggeriscono che lo stato di metilazione dei geni in questione potrebbe contribuire, insieme ai già noti polimorfismi del metabolismo dei folati, al rischio materno di avere un figlio affetto dalla sindrome di Down.