• cancro
• inibitori duali
• topoisomerasi

Il cancro rappresenta la seconda causa di morte nei paesi sviluppati con un incidenza di circa una persona su 5. È un disturbo cronico complesso basato su un’alterazione del programma genetico causato dall’attivazione e/o disattivazione di geni regolatori, oncogeni e oncosoppressori che conducono alla progressiva conversione di una cellula sana in cellula cancerosa dotata di metabolismo e capacità di replicazione deregolati.
Le topoisomerasi I e II sono enzimi nucleari appartenenti alla classe delle isomerasi in grado di variare il grado di superavvolgimento del DNA, permettendo il rilassamento della struttura superavvolta necessaria in alcune fasi del ciclo cellulare. Di recente questi enzimi sono diventati interessanti target per lo sviluppo di nuovi agenti antineoplastici in grado di frenare la replicazione incontrollata delle cellule tumorali. I farmaci inibitori delle topoisomerasi I e II sono un’ampia classe di agenti strutturalmente diversi tra loro in grado di Inibire l’attività di uno solo o di entrambi gli enzimi.
L’inibizione dell’attività enzimatica porta ad un danno irreversibile al genoma, avviando la cellula verso un destino di morte programmata. In patologie complesse come i tumori in cui abbiamo un complesso network di segnalazione, l’alterazione di un pathway è accompagnata spesso dall’attivazione di un meccanismo compensatorio. Questo fenomeno è alla base della farmaco-resistenza che rappresenta la principale causa di insuccesso terapeutico. L’attuale ricerca è mirata verso lo sviluppo di agenti in grado di agire simultaneamente su entrambi gli enzimi (topoisomerasi I e II) con lo scopo di superare la resistenza, aumentare la potenza e diminuire il profilo di tossicità correlato all’uso dei singoli agenti. Sulla base di queste considerazioni i ricercatori in chimica farmaceutica hanno cercato di sviluppare molecole in grado di inibire entrambe le topoisomerasi. In particolare, l’utilizzo di inibitori duali, in grado di inibire simultaneamente entrambe le topoisomerasi I e II potrebbe ridurre la probabilità di sviluppare resistenza, così come gli effetti collaterali grazie all’uso di dosi più basse, dato l'effetto sinergico della doppia attività. Recentemente sono state descritte alcune serie di derivati 2,4,6-triarilpiridinici, quali inibitori duali di topoisomerasi I e II con attività antiproliferativa in vitro verso svariate linee cellulari tumorali umane.
Nello specifico Il mio lavoro di tesi ha riguardato la progettazione e sintesi di una serie di derivati triaril-diidrochinolinonici considerati analoghi rigidi delle triaril-piridine e strutturalmente simili ad alcune indenopiridine recentemente descritte quali inibitori duali delle topoisomerasi I e II.