• dinamica molecolare
• docking
• farmacoforo
• magl

La monoacilglicerolo lipasi (MAGL) è una proteina appartenente alla famiglia delle α/β idrolasi, espressa nel cervello e in diversi tessuti periferici come fegato, intestino e tessuto adiposo e svolge la funzione di degradazione del 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) in glicerolo ed acido arachidonico, precursore delle prostaglandine. Questo enzima è coinvolto in numerosi processi fisiologici e patologici, dunque, l’inibizione della MAGL risulta essere uno dei migliori approcci terapeutici per trattare l’infiammazione, il dolore e il cancro. Il presente lavoro di tesi si è incentrato sullo sviluppo di un modello farmacoforico relativo al sito attivo della MAGL mediante una procedura computazionale “fragment-based”. L’approccio utilizzato si è basato sull’impiego di vari frammenti molecolari da sottoporre ad un’analisi di docking all’interno del sito attivo della proteina con l’obbiettivo di predire le interazioni ligando-proteina più energeticamente favorevoli. Per campionare efficacemente il sito attivo della MAGL, questo è stato suddiviso in tre regioni di dimensioni simili e ciascun frammento è stato sottoposto al docking in ognuna delle regioni selezionate. Di seguito, sono state eseguite simulazioni di dinamica molecolare con lo scopo di valutare l’effettiva stabilità delle interazioni ligando-proteina predette dal docking per ogni ligando all’interno di ciascuna regione selezionata. Sono state identificate le aree del sito attivo della proteina maggiormente occupate da ogni ligando e le tipologie di legame che questi instaurano con il recettore. Le interazioni più stabili, quindi le più rappresentative, sono state utilizzate per la costruzione di un modello farmacoforico per la MAGL da utilizzare per la ricerca di nuovi potenziali inibitori.