• ligandi bitopici/dualsterici
• neurodegenerazione
• neuroinfiammazione
• recettore cb2
• sistema endocannabinoide

Il sistema endocannabinoide (ECS) è un sistema di segnalazione lipidica ubiquitario, coinvolto sia nello sviluppo del sistema nervoso centrale (SNC) che nella regolazione di molteplici funzioni fisiologiche. L’ECS comprende i cannabinoidi endogeni e gli enzimi deputati alla loro sintesi e degradazione, nonché i due tipi di recettori per i cannabinoidi, quali CB1 e CB2. Tali recettori appartengono alla superfamiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR), che rappresenta la più ampia gamma di recettori identificata nel genoma umano e che costituisce il target farmacologico di numerosi farmaci. Crescenti evidenze hanno messo in luce la capacità di alcuni ligandi dei GPCR di attivare preferenzialmente o la via di segnalazione delle proteine Gα o delle β-arrestine, fenomeno noto come “biased signaling” o “functional selectivity”. In studi recenti sono stati sfruttati al massimo i benefici provenienti sia dai ligandi ortosterici che allosterici dei GPCRs disegnando molecole contenenti nella loro struttura entrambe le porzioni farmacoforiche. La sintesi di ligandi bivalenti, chiamati agenti bitopici o dualsterici, come un’entità unica in grado di interagire contemporaneamente con il sito ortosterico e il sito allosterico dei GPCRs permette di ottenere modulatori selettivi per un unico sottotipo recettoriale e per una determinata cascata di segnalazione. Quest’ultima strategia di drug design è stata recentemente adottata dal gruppo di ricerca diretto dalla Prof.ssa Manera nel mettere a punto ligandi bitopici/dualsterici per il recettore CB2. Tale recettore rappresenta un target farmacologico di rilevante importanza per il trattamento delle patologie neurodegenerative. Ad esso, infatti, è imputata un’importante azione anti-infiammatoria a livello della microglia. Dal suddetto gruppo di ricerca sono stati sviluppati i composti della serie FD, che sono stati testati in vitro mediante saggi funzionali e di binding al recettore, e tra questi l’FD22a è risultato il più promettente. Alla luce della sua interessante attività, nel corso dello svolgimento della presente tesi di laurea, è stato deciso di sintetizzare un nuovo analogo strutturale di FD22a e di testarne la citotossicità e le proprietà antinfiammatorie nel modello cellulare di neuroinfiammazione, sviluppato nei laboratori diretti dalla Prof.ssa Chiellini. Nella presente tesi di laurea sono state esaminate anche le proprietà anti-neuroinfiammatorie del JR22a, un altro composto sviluppato nel laboratorio diretto dalla Prof.ssa Manera e di cui è stata precedentemente appurata la natura bitopica.