• portatori eterozigoti
• heterozygous carriers
• iperandrogenismo
• hyperandrogenism
• diagnosis
• diagnosi
• gene CYP21A2
• 17-idrossiprogesterone
• 21-idrossilasi
• iperplasia surrenale congenita non classica
• non-classical congenital adrenal hyperplasia

L'iperplasia surrenale congenita non classica (ISC-NC) è una patologia endocrina ereditaria di tipo autosomico recessivo caratterizzata da un deficit (20-70%) dell’enzima 21-idrossilasi (21-OH), coinvolto nella steroidogenesi surrenalica. L’ISC-NC presenta un fenotipo meno grave rispetto a quello dell’iperplasia surrenale congenita classica (ISC-C), caratterizzata da un’attività enzimatica residua pari allo 0-5%. Nell’ISC-NC, l’anomalia genetica impedisce la conversione parziale del 17-idrossiprogesterone (17-OHP) in 11-deossicortisolo e del progesterone in desossicorticosterone con accumulo dei precursori steroidei e uno “shift” verso la produzione di steroidi ad azione androgena.
Dal punto di vista clinico l'ISC-NC si manifesta con un quadro eterogeneo e lo spettro sintomatologico è correlato all'età. Nei bambini di età inferiore ai 10 anni l'adrenarca prematuro è il segno più comune (87%). Le femmine adolescenti possono presentare acne grave, irsutismo, alopecia androgenica, lieve clitoridomegalia (11%), mestruazioni irregolari (56%) o amenorrea primaria (9%). Negli adolescenti maschi la sintomatologia è sfumata e di difficile individuazione.
La presente tesi ha lo scopo di valutare il quadro clinico, endocrinologico e genetico in un gruppo di pazienti con ISC-NC seguito presso la sezione di Endocrinologia pediatrica dell’U.O. di Pediatria Universitaria dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana. È stato inoltre valutato un gruppo di eterozigoti geneticamente accertati per individuare i parametri clinici e/o biochimici in grado di permettere la diagnosi differenziale tra i due gruppi. In questa tesi è stata eseguita una valutazione retrospettiva delle cartelle cliniche di 14 bambini e adolescenti con ISC-NC e di 34 eterozigoti di una variante patogenetica nel gene CYP21A2 individuati per la presenza di almeno una manifestazione clinica.
In tutti i pazienti sono stati valutati età, sesso, altezza, peso, BMI e età ossea. Sono stati esaminati i valori di cortisolo e 17-OHP in condizioni basali e dopo 60 minuti dallo stimolo con ACTH (250 μg e.v.).
Per quanto riguarda gli aspetti clinico-auxologici, non è stata messa in evidenza alcuna differenza statisticamente significativa tra pazienti con ISC-NC e eterozigoti. Al momento della prima visita, il sintomo più frequentemente riscontrato è stato il pubarca prematuro (85,7% dei pazienti; 41,2% degli eterozigoti). Dal punto di vista laboratoristico, i valori medi di 17-OHP basale e di picco sono risultati significativamente più elevati nei pazienti con ISC-NC rispetto agli eterozigoti. Tuttavia, era presente un overlap tra i valori dei due gruppi che non permetteva di discriminare al 100% tra gli stessi pazienti e eterozigoti. Il rapporto 17-OHP/cortisolo in condizioni basali è stato l’unico parametro che si è dimostrato in grado di selezionare adeguatamente i bambini affetti da ISC-NC, suggerendo che possa essere utilizzato come semplice e valido strumento di screening biochimico prima di effettuare più costose indagini biochimiche e/o di genetica molecolare. Il test con ACTH ha permesso di individuare 3 pazienti con un deficit di sintesi di cortisolo, che necessitano di un follow-up più accurato.
La valutazione genetica permette infine la diagnosi di certezza e i risultati di questa tesi confermano che la variante Val282Leu rappresenta quella più frequentemente presente nella popolazione pediatrica italiana con ISC-NC.