• feocromocitoma e paragangioma sindromici

Il feocromocitoma (FEO) e il paraganglioma (PGL) sono tumori neuroendocrini rari caratterizzati da un forte determinismo genetico. Essi originano dal tessuto enterocromaffine connesso con il sistema nervoso autonomo, rispettivamente nella parte midollare del surrene e nei paragangli simpatici e parasimpatici distribuiti in vari distretti dell’organismo.
Poiché i due tipi di tumori hanno caratteristiche istologiche simili, possono essere differenziati solo in base alla localizzazione anatomica (intra-surrenalica o extra-surrenalica). I paragangliomi simpatici derivano dai gangli paravertebrali del torace, dell'addome e della pelvi, mentre i paragangliomi parasimpatici originano dai nervi vagale e glossofaringeo alla base del cranio e del collo. [ 2 ] Il feocromocitoma e il paraganglioma verranno successivamente indicati collettivamente come PPGL. [ 1,2,3]
L'incidenza dei PPGL è aumentata negli ultimi anni. Circa l'80% -85% dei PPGL sono feocromocitomi e circa il 15% -20% paragangliomi. [1] Sebbene la maggior parte dei PPGL siano benigni, circa il 10% ha un potenziale metastatico.
Negli ultimi 20 anni, l'evoluzione degli studi genetici ha dimostrato che il 40% dei feocromocitomi e dei paragangliomi sono geneticamente determinati e possono essere secondari a una mutazione germinale in uno degli oltre 20 geni di suscettibilità studiati finora. [ 7,8 ] Più della metà delle mutazioni si verificano in uno dei geni SDHx ( SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2) che codifica per le proteine di assemblaggio degli enzimi mitocondriali, la succinato deidrogenasi. La dimostrazione di una mutazione germinale in uno di questi geni consente lo screening genetico delle famiglie affette e il tracciamento presintomatico dei parenti che hanno una mutazione genetica. [8] pertanto, almeno un terzo di tutti i pazienti con PPGL ha mutazioni germinali e può spesso far parte di sindromi ereditarie, come la neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN), la sindrome di von Hippel-Lindau (VHL) e la neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). [ 9 ] I fenotipi clinici più diffusi delle 10 sindromi clinicamente rilevanti finora identificate sono: MEN-2, causata dalla mutazione germinale del proto-oncogene RET, malattia di von Hippel-Lindau, causata da mutazioni del soppressore tumorale gene VHL, neurofibromatosi di tipo 1, causata da mutazioni del gene oncosoppressore NF1, sindromi feocromocitoma/paraganglioma da 1 a 5, causata da mutazioni dei geni succinato - deidrogenasi SDHD (sindrome FEO/PGL1), SDHAF2 (sindrome 2), SDHC (sindrome 3), SDHB ( sindrome 4), e SDHA (sindrome 5), e sindromi feocromocitoma ereditarie causate da mutazioni nei geni che codificano proteine transmembrana 127 (TMEM127) e il fattore associato MYC X (MAX). [9,10,11] Altri geni di suscettibilità che non sono stati valutati rigorosamente in studi di genotipo sono EGLN1 ( PHD2 ), EGLN2 ( PHD1 ), KIF1B , IDH1 , HIF2A , MDH2 , FH , SLC25A11 e DNMT3A. I sintomi principali comprendono la classica triade di cefalea, palpitazioni e sudorazione profusa. [ 8,10 ]
Tuttavia, con l'uso diffuso dell'imaging radiologico trasversale, diventa comune la scoperta incidentale di una neoformazione a livello delle ghiandole surrenali. Inoltre, vengono sempre più scoperti casi asintomatici di feocromocitoma sulla base di test genetici familiari. Oltre all'ipertensione arteriosa cronica o parossistica e alla classica triade con cefalea, palpitazioni e sudorazione profusa, possono verificarsi anche tachicardia, affaticamento, pallore, nausea, dimagrimento e ansia. [ 1 ] Si ritiene che l'ipertensione nei pazienti con feocromocitoma e paraganglioma derivi principalmente dagli effetti vasopressori dell'aumento delle concentrazioni circolanti di noradrenalina ed epinefrina