• cancro
• fattore tissutale
• microvescicole

Il cancro al polmone è al secondo posto tra le neoplasie più frequentemente diagnosticate al mondo e rappresenta la principale causa di morte per cancro.
GLOBOCAN (Global Cancer Observatory) nel 2018 ha rilevato sia un aumento di incidenza, sia un aumento di mortalità in relazione al cancro al polmone rispetto al 2012, a livello globale.
In particolare, sono stati stimati 2,2 milioni di nuovi casi al mondo (11,6% dei casi totali di cancro) e 1,8 milioni di decessi (18,4% dei decessi totali per cancro).

Tra i fattori che possono compromettere la sopravvivenza dei pazienti affetti da neoplasie polmonari, la cui prognosi è solitamente abbastanza scadente di per sé, abbiamo il tromboembolismo venoso (TEV).
Esso è una complicanza tipica dei pazienti oncologici, in generale, tant’è che si stima che circa il 20-30% dei primi eventi tromboembolici venosi siano associati a neoplasie e che i pazienti oncologici abbiano un rischio da 4 a 7 volte superiore di sviluppare TEV rispetto alla popolazione generale.
I pazienti con cancro sono più suscettibili a sviluppare un evento di TEV, rispetto alla popolazione generale, sia per fattori direttamente correlati al cancro, sia per elementi secondari come i trattamenti chemioterapici, gli interventi chirurgici e i frequenti ricoveri che interessano queste persone.
Le neoplasie polmonari sono quelle che determinano più eventi di TEV in numeri assoluti.

Tra i fattori molecolari che possono spiegare il legame tra TEV e cancro abbiamo il fattore tissutale associato alle microvescicole.
Sappiamo infatti che le cellule neoplastiche rilasciano in circolo microvescicole rivestite da TF,con proprietà pro-coagulanti.

Secondo i risultati di molti studi l’attività del TF associato alle microvescicole (MVTF)
1) Favorisce eventi tromboembolici venosi (TEV).
2) Correla con peggiori stadi di malattia.
3) Si associa a minor sopravvivenza.
Il nostro lavoro vuole valutare l’ipotesi che i valori di concentrazione di TF associato alle microvescicole, possano essere utilizzati come fattore predittivo di TEV, nei pazienti con diagnosi di cancro al polmone.

Il campione in studio comprende 34 pazienti, 32 con diagnosi cancro al polmone, 1 con diagnosi di timoma e uno con mesotelioma, reclutati durante la prima visita di accesso presso l’ambulatorio di Pneumo-oncologia dell’AOUP.
Ai pazienti in questione, previa firma di un consenso informato, è stato effettuato un prelievo di sangue periferico, di 4 mL, raccolto in 2 provette contenenti sodio citrato.
In laboratorio attraverso 3 centrifugazioni abbiamo ottenuto un pellet di micro-vescicole extracellulari totali, che, dopo aver scartato il plasma, è stato sospeso in 100μl di soluzione fisiologica e conservato in frigorifero alla temperatura di - 80°C.
In seguito, abbiamo misurato l’attività del MVTF utilizzando l'analizzatore di coagulazione semiautomatico Stago STart Max.

I primi due pazienti sono stati reclutati il 22/06/2022.
Al momento del prelievo sono stati riportate le caratteristiche cliniche principali per ogni paziente: esami emato-chimici, stadio della neoplasia, presenza di metastasi, pregressi eventi di TEV, ricoveri o interventi chirurgici nei 90 giorni precedenti, terapie anticoagulanti, comorbidità…

I pazienti dopo il prelievo sono stati seguiti nel tempo, e sono stati evidenziati, qualora presenti, i seguenti eventi: morte del paziente, TEV, progressione dello stadio della neoplasia, insorgenza di metastasi, cambiamenti nella terapia, ricoveri o interventi chirurgici.
Inoltre, a un paziente che aveva sviluppato un evento di TEV durante l’osservazione è stato effettuato un secondo prelievo, in prossimità dell’evento, volto a valutare cambiamenti nel tempo dei valori di MVTF. Il periodo di osservazione è terminato il 31/01/2022.

L’età media dei pazienti è di 69,9 anni, la mediana di 71, il rapporto maschi femmine di 19/15.
Il campione in studio presenta 3 casi di TEV:
• 1 paziente ha sviluppato TEV durante il periodo di osservazione.
• 1 paziente, con anamnesi positiva per TEV pregressa, ha avuto una recidiva di TEV durante il periodo di osservazione.
• 1 paziente aveva sviluppato TEV 19 giorni prima del prelievo.

Per quanto riguarda il rapporto tra TEV e MVTF, abbiamo osservato che i pazienti con TEV tendono ad avere valori più alti di MVTF, in media.
Abbiamo dovuto escludere dal calcolo un paziente di cui non sappiamo se abbia sviluppato TEV o meno.
Il paziente che mostra il valore di MVTF più alto del campione in studio: 57,76 pg/mL è il paziente che aveva sviluppato TEV 19 giorni prima del prelievo.
Inoltre, a un paziente che ha sviluppato TEV durante il periodo di osservazione è stato effettuato un altro prelievo pochi giorni dopo l’evento e abbiamo così potuto confrontare i valori di MVTF in questo lasso di tempo.
Il primo prelievo è stato effettuato il 07/07/2022, e mostra un valore di MVTF pari a 15,23 pg/mL.
Il secondo prelievo è stato effettuato il 27/01/2023 presenta un valore di 5,38 pg/mL
Nel corso del nostro lavoro abbiamo poi valutato se ci fossero eventuali correlazioni tra i valori di concentrazione del TF associato alle microvescicole e le altre caratteristiche dei pazienti in studio.
Per prima cosa abbiamo osservato che c’è una lieve tendenza per i pazienti più anziani ad avere valori più bassi di MVTF.
Abbiamo poi valutato le differenze dei valori di MVTF in relazione allo stadio della neoplasia.
Abbiamo dovuto escludere dal calcolo un paziente con stadio sconosciuto e abbiamo poi distinto i pazienti in stadio 4 da tutti gli altri.
Abbiamo osservato, che i pazienti in stadio 4 tendono ad avere, in media, dei valori di MVTF più alti rispetto ai pazienti con altro stadio.

Abbiamo poi osservato che i valori di MVTF tendono ad essere più alti nei pazienti con metastasi.
Anche qui abbiamo dovuto escludere dal calcolo un paziente di cui non avevamo informazioni in merito.
Dei 34 pazienti in studio, 3 sono deceduti durante il periodo di osservazione.
Abbiamo comparato i livelli di MVTF dei pazienti deceduti con quelli degli altri pazienti.
Anche qui abbiamo dovuto escludere dal calcolo un paziente del quale non conosciamo l’esito di malattia.
I 3 pazienti deceduti tendono ad avere in media valori di MVTF più alti degli altri pazienti.

Sembrerebbe inoltre che pazienti con BMI più alto tendono ad avere valori di MVTF più alti.
Non sembrano invece esserci correlazioni tra i valori di MVTF e l’istotipo del tumore, né differenze di genere.
Abbiamo poi analizzato la relazione tra i valori di MVTF e alcuni parametri di laboratorio, ricavati da analisi del sangue effettuate dai pazienti in prossimità del prelievo, escludendo dal calcolo due pazienti di cui non avevamo a disposizione analisi del sangue.
Abbiamo osservato che i pazienti con alto rapporto tra neutrofili e linfociti e alto rapporto piastrine e linfociti, tendono ad avere, in media, valori di MVTF più alti.
Abbiamo notato una forte correlazione positiva tra i valori di MVTF e i valori di leucociti, di neutrofili e di fibrinogeno.
Non sembra invece esserci correlazione con i valori di monociti.

Considerando che i pazienti con TEV del nostro campione mostravano in media valori di MVTF più alti degli altri pazienti, sembrerebbe che MVTF sia, potenzialmente, un buon biomarker per stimare il rischio di TEV nei pazienti con diagnosi di cancro al polmone.
Considerando i valori più alti di TEV nei pazienti deceduti, nei pazienti con stadio 4 e nei pazienti con metastasi, emerge anche che MVTF potrebbe essere un buon marcatore di malattia più aggressiva e invasiva, con prognosi peggiore.
Il principale punto di forza del nostro lavoro è quello di considerare un fattore molecolare innovativo e semplice da misurare, e di aver considerato un campione costituito quasi esclusivamente da pazienti con diagnosi di cancro al polmone.
Il nostro lavoro ha ovviamente il limite di non raggiungere significatività statistica per la maggior parte dei risultati, eccetto la correlazione con i valori di fibrinogeno e di neutrofili, a causa delle dimensioni ridotte del campione.
Riteniamo comunque i risultati incoraggianti e degni di essere confermati da ulteriori studi.
In conclusione, i nostri dati suggeriscono che i valori di MVTF possano rappresentare un parametro facile da ottenere ed economico, che potrebbe essere utile per predire il rischio di eventi tromboembolici nei pazienti con tumore del polmone e selezionare quindi i pazienti da trattare con tromboprofilassi.
Sembra inoltre, che i valori di MVTF possano essere marker di malattia più aggressiva e invasiva, con prognosi peggiore.