• Carcinoma colorettale metastatico
• Regorafenib
• Angiopoietina-2

Il carcinoma colorettale è la terza neoplasia più comune al mondo (1.9 milioni di nuovi casi all’anno), preceduta soltanto dal carcinoma della mammella e del polmone. Rappresenta inoltre la seconda causa di morte oncologica in tutto il mondo.
Circa il 15-30% dei pazienti si presentano, alla diagnosi, con malattia metastatica, mentre il 20-50% di coloro che inizialmente hanno malattia locale svilupperà poi in seguito metastasi.
La più frequente sede di metastasi è il fegato seguito da polmone, peritoneo e linfonodi a distanza.
Questa tesi, si incentra sulla ricerca di biomarcatori, in grado di predire la risposta al trattamento con Regorafenib, in pazienti con carcinoma colorettale metastatico refrattario.
Regorafenib e Trifluridina/Tipiracil (FTD/TPI) sono opzioni terapeutiche standard per il cancro del colon-retto metastatico refrattario (mCRC). Entrambi hanno migliorato l’esito dei pazienti con mCRC refrattario, rispetto al placebo, con un beneficio di sopravvivenza assoluto di entità simile, ma presentano differenti profili di tossicità.
Regorafenib è un inibitore multichinasico orale che agisce sui recettori chinasici, promuovendo l'angiogenesi [VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, TIE2) e l'oncogenesi (KIT, RET, RAF1 e BRAF) e regolando Il microambiente tumorale (FGFR-1, PDGFR-b).
Le reazioni avverse associate al suo utilizzo comprendono tossicità dermatologica con reazioni cutanee a mani e piedi, astenia e diarrea.
Considerando il differente profilo di tossicità di questi due farmaci, lo scopo palliativo del trattamento e la conseguente efficacia clinica limitata, si è reso necessario individuare dei biomarcatori clinici e/o molecolari che ci permettano di selezionare i candidati ottimali a queste due opzioni terapeutiche.
Regoland è uno studio traslazionale multicoorte, il quale mira a esplorare e validare marcatori circolanti, potenzialmente in grado di predire il beneficio di Regorafenib in pazienti con mCRC refrattario. Le 3 coorti analizzate comprendono quasi 300 pazienti provenienti dall’ Ospedale Universitario di Pisa e dall’ Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.
Sulla base del meccanismo d’azione di Regorafenib, i fattori coinvolti nell’angiogenesi tumorale possono svolgere un ruolo nell’effetto terapeutico del farmaco. Sebbene alcuni biomarcatori circolanti correlati all'angiogenesi siano stati suggeriti come buoni predittori meritevoli di ulteriori indagini, nessuno di essi è stato validato con successo.
Tra i fattori indagati, l’Angiopoietina-2 è apparso come l’unico marcatore con potenziale valore clinico.
I risultati hanno suggerito che l’aumento precoce dei livelli plasmatici di Angiopoietina-2 (definito come qualunque variazione positiva rispetto al valore mediano, registrato al giorno 15 dall’inizio del trattamento), è associato ad un maggiore beneficio da Regorafenib nel mCRC refrattario, rappresentando quindi un possibile marker di predittività a questo trattamento.
Al contrario, elevate concentrazioni plasmatiche basali di Angiopoietina-2 (valutate al giorno 1 dell’inizio del trattamento) hanno un impatto prognostico negativo in tutte le coorti analizzate.