• lipolisi
• obesità
• steatosi epatica.
• recettore cannabinoide CB1R
• agonista inverso
• sistema endocannabinoide

Il sistema endocannabinoide (ECS) è un sistema di segnalazione ubiquitario coinvolto in diverse funzioni fisiologiche e patologiche dell'organismo. Tale sistema è composto dai recettori cannabinoidi di tipo 1 (CB1R) e di tipo 2 (CB2R), dagli endocannabinoidi (ECs) come anandamide (AEA) e 2-arachidonilglicerolo (2-AG), e dagli enzimi per la sintesi e il catabolismo degli ECs. I recettori CB1R sono abbondantemente espressi nel sistema nervoso centrale dove hanno un’influenza sulla neurotrasmissione, mentre, nelle sedi periferiche, hanno un ruolo fondamentale nei disordini metabolici. Il CB2R, invece, è prevalentemente espresso a livello periferico, specialmente nel sistema immunitario. Entrambi i recettori, appartenenti alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCRs), possono attivare vie di segnalazione mediate da proteine G oppure indipendenti da esse. Gli endocannabinoidi sono derivati dell'acido arachidonico che espletano la loro azione sui recettori cannabinoidi: AEA come agonista parziale, mentre 2-AG come agonista puro. Gli ECs, così come gli altri componenti del sistema endocannabinoide, mostrano alterazioni in risposta a insulti patologici centrali e periferici, suggerendone una possibile applicazione terapeutica in diverse aree cliniche. Tra queste troviamo disturbi del sistema nervoso centrale, dolore, infiammazione, disturbi cardiovascolari, patologie immunitarie, disordini muscolo-scheletrici e disturbi del metabolismo energetico. In particolare, il recettore CB1R è coinvolto nel metabolismo energetico, stimolando l'appetito a livello centrale e promuovendo la lipogenesi a livello periferico. La sua iperespressione è associata a obesità e steatosi epatica di tipo non alcolico (NAFLD), contribuendo anche all'insulino-resistenza e all’insorgenza del diabete mellito di tipo 2. Gli antagonisti/agonisti inversi dei CB1R, come il Rimonabant, hanno mostrato promettenti effetti sul metabolismo lipidico e sulla riduzione di appetito, accompagnati però da gravi disturbi centrali che ne limitano l'utilizzo clinico.
Oggetto della tesi sperimentale è stata la sintesi dei composti RF-87, RF-91 e RF-93, inizialmente progettati come ligandi bitopici del CB1R. In seguito a studi di binding e studi funzionali hanno dimostrato elevata affinità per il sito ortosterico del CB1R e un’azione come agonisti inversi di tale recettore. A tale proposito durante il mio periodo di tesi ho svolto saggi biochimici per indagare una possibile attività lipolitica di tali composti. Come modello sperimentale è stata utilizzata la linea cellulare di Hep-G2 (cellule di epatocarcinoma umano) su cui è stato valutato l’accumulo lipidico intracellulare e la stimolazione della lipolisi in seguito alla somministrazione dei composti in esame.